Methadon ist ein vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit. Methadon ist reiner Agonist am μ-Opioid-Rezeptor und vermutlich am δ-Opioid-Rezeptor. Es hat als Heroin-Ersatzstoff im Rahmen von Substitutionsprogrammen seine Wirksamkeit bewiesenR. P. Mattick et al.: Methadone maintenance therapy versus no opioid replacement therapy for opioid dependence. (PDF; 369 kB) Cochrane Drugs and Alcohol Group, 2009. und wurde deshalb 2005 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) in die Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation aufgenommen.WHO Model List of Essential Medicines. (PDF; 442 kB) abgerufen am 20. September 2012.
Geschichte Die später Methadon benannte Substanz wurde 1937Foundation for a Drug-Free World: The Truth About Painkillers. In; Drug-Free World, S. 16. () von Max Bockmühl und Gustav Ehrhart, zwei Mitarbeitern der zum I.G. Farben-Konzern gehörenden Hoechster Farbwerke, mit der Synthesenummer VA 10820 entwickelt und 1938 zum Patent angemeldet.P. O. Wolff: On pethidine and methadone derivatives. In: Bulletin of the World Health Organization, Band 2, Nummer 2, 1949, S. 193–204. PMID 15409516. . Die analgetische Wirkung von VA 10820 wurde 1942 in einer kleinen klinischen Studie erstmals festgestellt. Erst 1945 wurde diese Wirkung von Otto Schaumann, beziehungsweise unabhängig von ihm von Charles C. Scott und K. K. Chen,C. C. Scott und K. K. Chen: The action of 1,1-diphenyl-1-(dimethylaminoisopropyl)-butanone-2, a potent analgesic agent. In: Federation proceedings, Band 5, Nummer 1, 1946, S. 201. PMID 20983210. beide Mitarbeiter an den Lilly Research Laboratories von Eli Lilly, definitiv nachgewiesen. Nach dem Zweiten Weltkrieg kam VA 10820 auf dem Weg der Patent- und Vorschriftenenteignung in die Vereinigten Staaten. 1947 erhielt VA 10820 den Freinamen Methadon bzw. in den USA Methadone. Im gleichen Jahr erfolgte von Eli Lilly die Markteinführung eines racemischen Methadons unter dem Markennamen Dolophine. Jede ausländische Firma konnte das Herstellungsrecht erwerben. Später wurde Methadon dann weltweit unter verschiedenen Markennamen vertrieben. Im Januar 1949 konnte die nach der Auflösung der I.G. Farben neu gegründete Hoechst AG Methadon monochiral unter der Bezeichnung L-Polamidon (Levomethadon) als stark wirkendes Schmerzmittel selbst auf den Markt bringen.E. M. Stoya: In: Die PTA in der Apotheke, 11, 2011, S. 20.
Seit den 1960er Jahren wird Methadon (zuerst in den USA) als Substitutionsmittel bei Heroinabhängigkeit eingesetzt, wobei in den ersten Jahren ausschließlich mit sehr hohen Dosen in hochstrukturierten Programmen mit dem Ziel einer Dauersubstitution gearbeitet wurde – dies, weil die Opioidabhängigkeit als metabolische Störung gesehen wurde, die wie andere Stoffwechselerkrankungen auch zu behandeln sei.Nicholas Seivewright, assisted by Mark Parry: Community Treatment of Drug Misuse: More Than Methadone. Cambridge University Press, 2009.
Gewinnung und Darstellung Methadon wird vollsynthetisch hergestellt, im Gegensatz z. B. zu Heroin, das halbsynthetisch aus dem natürlichen Opium-Alkaloid Morphin hergestellt wird. Chemisch-strukturell unterscheidet sich Methadon deutlich von Morphin und Heroin. Die technische Synthese des racemischen Methadons ist recht einfach und geht aus von dem durch Kolbe-Nitrilsynthese leicht erhältlichen Diphenylacetonitril.Eberhard Breitmaier: Alkaloide. Teubner-Verlag, 1997, S. 158.
rahmenlos|hochkant=3|Methadonsynthese
Dabei wird das Diphenylacetonitril unter stark basischen Bedingungen (Natriumamid als Base) mit 1-Chlor-2-dimethylaminopropan zur Reaktion gebracht und dieses Produkt mit Ethylmagnesiumbromid in einer Grignard-Reaktion zum Methadon umgesetzt.
Stereochemie Methadon ist chiral, es liegt daher in der Regel als 1:1-Gemisch (Racemat) von zwei spiegelbildlichen Molekülen (Enantiomeren) vor. Im Gegensatz zum linksdrehenden Levomethadon ist das rechtsdrehende Dextromethadon zwar ein potentes Antitussivum (Hustenblocker), besitzt aber nahezu keine analgetische Potenz. Daraus ergibt sich, dass Levomethadon (L-Polamidon) doppelt so stark analgetisch wirksam ist wie das rac-Methadon, und Levomethadon (L-Polamidon) demnach gegenüber rac-Methadon nur halb so hoch zu dosieren ist. In Deutschland sind rac-Methadon (Methaddict®Methaddict® ist der patentiert Handelsname von Hexal-Tabletten bzw. als Grundsubstanz) und Levomethadon zur Opioidsubstitution (z. B. bei Heroin) oder als starkes Schmerzmittel (Analgetikum) verschreibungsfähig (Nach – BtMG BTM-Rezeptpflichtig) und ausschließlich über Apotheken beziehbar als Patient.
Eine Trennung des racemischen Gemischs kann über diastereomere Salze mit L-(+)-Weinsäure erfolgen.
Die reinen Enantiomere der freien Base schmelzen bei 100 °C. Das Racemat liegt als racemisches Gemisch mit einem eutektischen Schmelzpunkt von 77 °C vor. Enantiomerenreines Methadon-Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt bei 248 °C. Im Falle des 1:1-Gemisches der enantiomeren Hydrochloride wird eine racemische Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 237 °C gebildet, die im Phasendiagramm eutektische Schmelzpunkte mit den Enantiomeren bei 233 °C bei Zusammensetzungen von 0.29/0,71 bzw. 0,71/0,29 zeigen.
Analytik Methadon spricht als CH-azide Verbindung auf die Zimmermann/Janovski-Reaktion an. Dabei bildet es nach Zugabe von 1,3-Dinitrobenzol und Kaliumhydroxid in Methanol einen rot-violett gefärbten Meisenheimer-Komplex aus.
Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Methadon erfolgt nach angemessener Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie. Als Untersuchungsmaterial kommen in Frage Blut oder Speichel,Strand MC, Ramaekers JG, Gjerde H, Mørland J, Vindenes V: Pharmacokinetics of Single Doses of Methadone and Buprenorphine in Blood and Oral Fluid in Healthy Volunteers and Correlation With Effects on Psychomotor and Cognitive Functions., J Clin Psychopharmacol. 2019 Sep/Oct;39(5), S. 489–493, PMID 31305338 Haare,R. Kronstrand, M. Forsman, M. Roman: Quantitative analysis of drugs in hair by UHPLC high resolution mass spectrometry., Forensic Sci Int. 2018 Feb;283, S. 9–15, PMID 29241093 Knochenmaterial,M. Vandenbosch, T. Somers, E. Cuypers: Distribution of Methadone and Metabolites in Skeletal Tissue., J Anal Toxicol. 2018 Jul 1;42(6), S. 400–408, PMID 29490025 Abwasserproben.R. Bade, JM. White, C. Gerber: Qualitative and quantitative temporal analysis of licit and illicit drugs in wastewater in Australia using liquid chromatography coupled to mass spectrometry., Anal Bioanal Chem. 2018 Jan;410(2), S. 529–542, PMID 29214532 oder im Aerosol von AtemluftprobenS. Ullah, S. Sandqvist, O. Beck: A liquid chromatography and tandem mass spectrometry method to determine 28 non-volatile drugs of abuse in exhaled breath., J Pharm Biomed Anal. 2018 Jan 30;148, S. 251–258, PMID 29059614 Für verschiedene Untersuchungsgüter wurde auch der Einsatz der Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung beschrieben.A. Ribeiro, M. Prata, C. Vaz, T. Rosado, J. Restolho, M. Barroso, Araújo Gallardo. ARTSE: Determination of methadone and EDDP in oral fluid using the dried saliva spots sampling approach and gas chromatography-tandem mass spectrometry., Anal Bioanal Chem. 2019 Apr;411(10), S. 2177–2187, PMID 30824966YC. Hsu, BG. Chen, SC. Yang, YS. Wang, SP. Huang, MH. Huang, TJ. Chen, HC. Liu, DL. Lin, RH. Liu, AW. Jones: Methadone concentrations in blood, plasma, and oral fluid determined by isotope-dilution gas chromatography-mass spectrometry., Anal Bioanal Chem. 2013 May;405(12), S. 3921–3928, PMID 23090648
Pharmakologie Methadon aktiviert den μ-Opioidrezeptor und entfaltet ab einer Dosis von 2,5 mg (bei erwachsenen Menschen) seine schmerzstillende, drei bis vier Stunden anhaltende Wirkung, die bezogen auf eine gleichmassige Einzeldosis das 1,5-Fache der von MorphinEberhard Klaschik: Schmerztherapie und Symptomkontrolle in der Palliativmedizin. 2009, S. 234. beträgt. Methadon aktiviert weit weniger als Morphin das dopaminerge System im ventralen Tegmentum. Dies wird darauf zurückgeführt, dass Methadon im Gegensatz zu Morphin eine schwache Potenz an einem Rezeptorkomplex besitzt, der aus dem μ-Opioidrezeptor und dem Galaninrezeptor Typ 1 besteht. Aktivierung dieses Rezeptorheteromers ist mit Euphorisierung verbunden.
Methadon hemmt dosisabhängig den HERG-Kanal, einen spannungsaktivierten, einwärtsgleichrichtenden Kaliumkanal in Herzmuskelzellen, wodurch es zu einer QT-Zeit-Verlängerung kommt (siehe Long-QT-Syndrom).
Dextromethadon ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist. Dies erklärt dessen Wirkung bei neuropathischen Schmerzen.
Methadon wird hauptsächlich über das Isoenzym CYP3A4 zu den inaktiven Metaboliten 2-Ethyliden-1,5-dimethyl-3,3-diphenylpyrrolidin (EDDP) und 2-Ethyl-5-methyl-3,3-diphenylpyralin (EMDP) abgebaut.Yutaka Oda, Evan D. Kharasch: Metabolism of Methadone andlevo-α-Acetylmethadol (LAAM) by Human Intestinal Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4): Potential Contribution of Intestinal Metabolism to Presystemic Clearance and Bioactivation. In: J Pharmacol Exp Ther, 298(3), Sep 2001, S. 1021–1032. PMID 11504799. In geringerem Ausmaß spielen 2B6, 2C8, 2C18, 2C19 und 2D6 eine Rolle.B. Stewart et al.: (PDF; 95 kB) In: Mount Sinai Journal of Medicine, Volume 67, Number 5 & 6, Oct–Nov 2000, S. 404–411. Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die diesen Abbauweg blockieren, führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Methadon, ebenso wie die Einnahme von Medikamenten, die stark an Plasmaproteine gebunden werden, da Methadon zu 85–90 % an ebendiese Proteine gebunden wird. Umgekehrt kann Kokain die Plasmakonzentration von Methadon verringern.E. F. McCance-Katz, P. Jatlow, P. M. Rainey: Effect of cocaine use on methadone pharmacokinetics in humans. In: Am J Addict., 19(1), Jan–Feb 2010, S. 47–52. PMID 20132121. Tabellarische Auflistungen der Interaktionen von Methadon mit anderen Medikamenten stehen zur Verfügung.Elinore F. McCance-Katz: (PDF; 675 kB).
Wirkungen Medizinische Wirkungen Methadon hat als Opioid dasselbe Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil und somit im Wesentlichen dasselbe Gefahrenpotential wie andere Opioide (Ausnahme: Buprenorphin). Allerdings erzeugt es keinen Kick (jenes plötzliche intensive Wohlbefinden, das mit zur Entstehung einer Sucht führt).
Eingesetzt wird Methadon vor allem in unterschiedlichsten Abgabeprogrammen für Heroinabhängige. Diesbezüglich gilt eine Methadongabe als eine der wirksamsten Therapien überhaupt. Allerdings muss auch betont werden, dass ein Großteil der beabsichtigten Methadonwirkung auf der Tatsache beruht, dass es in besonderen, strukturierten Programmen angeboten wird. Bei den meisten Teilnehmern führt eine tägliche Einmalgabe zur gewünschten Stabilisierung, wobei durch eine Cochrane-Studie zumindest zweifelsfrei belegt werden konnte, dass Patienten durch Methadon in Betreuung gehalten werden können und es zu weniger Heroin-Konsum kommt. Zu beachten ist hier, dass (vom Patienten selbst als ausreichend bezeichnete) Dosierungen bis zu 40 mg durch handelsübliches Straßenheroin leicht „überwunden“ werden. Eine Opioidblockade-Wirkung kann erst ab Dosierungen von 60 mg erzielt werden: Das heißt, dass ein Beikonsum von handelsüblichen Opioiden wie Morphin, Heroin oder Hydromorphon keine narkotischen (und euphorisierenden) Effekte bewirkt.Richard A. Rettig, Adam Yarmolinsky, Institute of Medicine (U.S.). Committee on Federal Regulation of Methadone Treatment: Federal regulation of methadone treatment. 1995.