Glatirameracetat (GA) ist das Essigsäuresalz (Acetat) eines synthetisch hergestellten Polypeptids, das die vier natürlich vorkommenden Aminosäuren L-Alanin, L-Glutaminsäure, L-Lysin und L-Tyrosin in zufälliger Reihenfolge enthält. Der chemische Aufbau ist dem des basischen Myelinproteins (MBP), einem Hauptbestandteil der Myelinhülle von Nervenzellen, sehr ähnlich. Die immunmodulatorisch wirksame Substanz wird als Arzneistoff zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose (MS) eingesetzt. Der genaue Wirkmechanismus ist unbekannt.
Als Copaxone wurde eine Glatirameracetat-Injektionslösung erstmals 1996 in den USA von Teva in den Handel gebracht. Zulassungen in der EU erfolgten ab 2000.
Klinische Angaben Zugelassene Anwendungsgebiete Glatirameracetat vermindert die Zahl der Schübe bei gehfähigen Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose. Es verhindert jedoch nicht das Fortschreiten einer Behinderung bei Patienten mit MS. Es ist ebenfalls nicht nachgewiesen, dass eine Behandlung mit Glatirameracetat die Dauer oder die Schwere eines Schubes reduziert.
In den EU-Staaten ist Glatirameracetat zur Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen.Fachinformation Copaxone, Stand: Februar 2009.
Reduktion der Schubfrequenz bei ohne Hilfe gehfähigen Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (MS). In klinischen Studien war dies gekennzeichnet durch mindestens zwei Schübe mit neurologischen Funktionsstörungen während der letzten zwei Jahre. Behandlung von Patienten mit einer klar definierten ersten klinischen Episode, die ein hohes Risiko haben, eine klinisch gesicherte Multiple Sklerose zu entwickeln. Diese zusätzliche Indikation – Behandlung der noch nicht gesicherten MS – wurde 2009 zugelassen.
Es besteht keine Zulassung für die primär oder sekundär fortschreitenden MS-Formen.
Die in begrenztem Umfang vorhandenen veröffentlichten Daten weisen darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen von 12 bis 18 Jahren, die täglich 20 mg Glatirameracetat subkutan erhalten, mit dem von Erwachsenen vergleichbar ist.
Art und Dauer der Anwendung Glatirameracetat wird – je nach Dosisstärke – täglich oder dreimal wöchentlich subkutan, das heißt in die Unterhaut (Subcutis), injiziert. Die Behandlung der MS erfordert eine langfristige Anwendung.
Unerwünschte Wirkungen Am häufigsten kommt es zu lokalen Hautreaktionen wie Rötung, Brennen, Juckreiz oder Verhärtung des entsprechenden Bereichs der Subkutis. Diese können durch Kühlung der Einstichstelle vor und nach der Injektion gemildert werden.
Selten kann aus ungeklärter Ursache eine Nebenwirkung auftreten, die als SPIR (Sofortige Postinjektionsreaktion) oder „Flush“ bezeichnet wird. Unmittelbar nach der Injektion kommt es dabei für kurze Zeit (ca. 5 bis 15 Minuten) zu Atemnot, Beklemmungen, Angstgefühlen, Schweißausbrüchen, Herzrasen sowie anschließend zu Schüttelfrost und Kopfschmerzen. Die Symptome klingen über den Zeitraum von zwölf Stunden nach und nach ab.
Im August 2024 wurde nach einer EU-weiten Überprüfung entsprechender Daten festgestellt, dass Glatirameracetat gelegentlich (bei 1 bis 10 Behandelten von 1000) zu anaphylaktischen Reaktionen führen kann, auch noch Monate bis Jahre nach Beginn der Behandlung. Es wurden auch Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.
Studien Anfänge Im Jahr 1977 wurden am Weizmann-Institut erste offene Studien mit dem Wirkstoff am Menschen durchgeführt. Zunächst an vier Patienten mit weit fortgeschrittener Multipler Sklerose, gefolgt von vier Patienten mit einer schubförmig remittierenden MS und zwölf, die an einer chronisch-progredienten Erkrankung litten. Die Ergebnisse waren ermutigend genug, um eine randomisierte kontrollierte Studie in Angriff zu nehmen.
Die Planung dieser Pilotstudie übernahm Murray B. Bornstein (1917–1995), von 1966 bis zu seiner Emeritierung 1988 Fakultätsmitglied des Albert Einstein College of Medicine in New York City. Der primäre Endpunkt der Studie war zu bestimmen, in welchem Ausmaß die Patienten schubfrei bleiben würden. Sekundäre Endpunkte waren die Frequenz der Exazerbationen und das Ausmaß des Behinderungsgrades nach Ablauf der Studie. 50 Patienten mit Schubförmig-remittierender MS wurden randomisiert, abgeschlossen werden konnte die Studie bei 48 Teilnehmern. Nachdem noch zu wenig Informationen über die Stabilität des Cop-1 zur Verfügung standen, erhielten die Patienten das Präparat in gefrorenem Zustand, ließen die Tagesration jeweils auftauen und injizierten sich diese selbst (nachdem sie entsprechend geschult worden waren) einmal täglich für zwei Jahre. Unter diesen Voraussetzungen erhielten 23 Patienten ein Placebo (Kochsalzlösung) und 25 Patienten Cop-1. Die Ergebnisse wurden 1987 im NEJM veröffentlicht.M. B. Bornstein, A. Miller u. a.: A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. In: The New England Journal of Medicine. Band 317, Nummer 7, August 1987, S. 408–414, . PMID 3302705. In der Placebogruppe kam es zu 62 Exazerbationen, in der Verumgruppe zu 16. Während sich der Behinderungsgrad in der Placebogruppe um 1,2 Einheiten verschlechterte, verbesserte sich der Behinderungsgrad in der Verumgruppe um 0,5 Einheiten.
1996 führte der United States Adopted Name Council in Chicago die Bezeichnung Glatiramer ein, wobei die Anfangsbuchstaben der vier beteiligten Aminosäuren und die Endung „-mer“ (für Polymer stehend) zur Namensgebung für den internationalen Freinamen herangezogen wurden, um damit den Richtlinien der Organisation für einfache und verständliche Bezeichnungen zu entsprechen.
Klinische Wirksamkeit bei schubförmig-remittierender MS In der Zulassungsstudie mit 251 Patienten über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren konnte eine Reduktion der Schubrate von ca. 30 % gegenüber Placebo nachgewiesen werden.
Eine Langzeitstudie, die aus der Zulassungsstudie hervorgegangen ist, hat gezeigt, dass die Schubrate über einen längeren Beobachtungszeitraum hinweg weiter kontinuierlich sinkt. Die im Moment aktuellen 15-Jahres-Daten der offen geführten prospektiven Untersuchung schreiben diese Entwicklung fort.C. C. Ford u. a.: A prospective open-label study of glatiramer acetate: over a decade of continuous use in multiple sclerosis. In: Multiple Sclerosis. 12, 2006, S. 309–320.C. C. Ford u. a.: Continuous Long-Term Immunomodulatory Therapy in Relapsing Multiple Sclerosis: Results from the 15-Year Analysis of the U.S. Prospective Open-label Study of Glatiramer Acetate. In: Multiple Sclerosis. 14, 2008, S. 41. Dabei konnte die Schubrate von jährlich rund 1,2 Schüben vor Therapiebeginn um mehr als 80 Prozent auf circa 0,2 Schübe pro Jahr bei denjenigen Patienten reduziert werden, die über 15 Jahre GA erhalten hatten. Gleichzeitig wirkte sich die Therapie positiv auf die neurologische Behinderung aus: 57 Prozent der Patienten, die kontinuierlich mit GA behandelt worden waren, wiesen nach 15 Jahren einen stabilen oder verbesserten Wert auf der EDS-Skala auf. Diese Skala informiert über den Grad der Behinderung eines MS-Patienten. Mehr als 80 Prozent blieben unter einem EDS-Wert von 6, konnten also mindestens noch 100 Meter ohne Gehhilfe selbstständig gehen. Bei denjenigen Patienten, die die Behandlung vorzeitig abgebrochen hatten und 10 Jahre nach Therapiebeginn untersucht wurden, war in lediglich 28 Prozent der Fälle der Grad der Behinderung stabil geblieben oder hatte sich verbessert. Es ist anzumerken, dass die Teilnehmeranzahl im Nachbeobachtungszeitraum von ursprünglich 232 Personen, die mindestens einmal Glatirameracetat erhalten hatten, führten lediglich 100 Patienten die Behandlung nach fünfzehn Jahren noch fort. Von den 124 ausgestiegenen Patienten stellten sich 50 für die Nachuntersuchung der Studie nach 10 Jahren in der behandelnden Klinik wieder vor. Es ist anzunehmen, dass hauptsächlich die Personen die Studie verlassen haben, bei denen GA weniger gut gewirkt hat, damit sollte zumindest ein Teil der deutlich gesunkenen Schubrate zusammenhängen. Andererseits können auch Personen eine weitere Studienteilnahme verweigern, deren Beschwerdefreiheit es ihnen ermöglicht, ihre Diagnose zu verdrängen.
Die Ergebnisse einer Metaanalyse aus drei placebokontrollierten Doppelblindstudien bestätigen den positiven Effekt von GA auf die Schubrate.F. M. Boneschi u. a.: Effects of glatiramer acetate on relapse rate and accumulated disability in multiple sclerosis: meta-analysis of three double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trials. In: Multiple Sclerosis 9, 2003, S. 349–355. Im Rahmen der klinischen Untersuchungen konnte bei denjenigen der insgesamt 540 Studienteilnehmer, die mit dem Präparat behandelt wurden, eine Verringerung der jährlichen Schubrate um 28 Prozent festgestellt werden im Vergleich zu denjenigen, die lediglich ein Scheinmedikament erhielten. Zudem wurde die Zeit bis zum ersten Schub durch die Behandlung mit GA verlängert (322 Tage gegenüber 219 Tage unter Placebo). Auch das Risiko, dass der Grad der Behinderung deutlich ansteigt, war unter GA geringer, wobei die Aussagekraft der Analyse aufgrund der relativ kurzen Dauer der untersuchten Studien (24, 35 bzw. 9 Monate) in diesem Punkt eingeschränkt ist.
In einer offen geführten Studie wurde der Therapieerfolg von GA und standardmäßig eingesetzten Beta-Interferonen bei Patienten mit schubförmiger MS rückwirkend miteinander verglichen.J. Haas u. a.: Twenty-four-month comparison of immunomodulatory treatments – a retrospective open label study in 308 RRMS patients treated with beta interferons or glatiramer acetate (Copaxone). In: European Journal of Neurology. 12, 2005, S. 425–431. Dazu wurden Daten von 308 Patienten ausgewertet, die aus einer Datenbank stammten, in der der zweijährige Behandlungsverlauf dokumentiert ist: Nach sechs Monaten Behandlung waren die Interferone und GA vergleichbar in ihrer Wirksamkeit, was die Verringerung der Schubzahl betrifft. Nach 12 und 24 Monaten bestanden zwischen den Interferon-Präparaten keine Unterschiede. Durch eine Behandlung mit GA konnte in dieser Zeitspanne die Anzahl der Schübe jedoch deutlich stärker reduziert werden als unter jedem der untersuchten Interferone. Darüber hinaus war die Abbruchrate unter GA niedriger. Zu dieser Untersuchung ist anzumerken, dass die Aussagefähigkeit der Ergebnisse – bedingt durch die Art des Studiendesigns – eingeschränkt ist.
In drei weiteren aktuellen Studien – REGARD, BEYOND und BECOME – wurden unterschiedliche Beta-Interferon-Präparate sowie GA miteinander verglichen. Im Verlauf der randomisierten Untersuchungen, in die insgesamt über 3000 Patienten mit schubförmig verlaufender MS involviert waren, konnte bei den Interferonen sowie bei GA eine ähnlich gute Wirksamkeit bezüglich der Zeit bis zum ersten Schub, der Schubraten sowie der Zahl aktiver Läsionen im ZNS festgestellt werden.
Klinische Wirksamkeit bei primär progressiver MS Eine aktuelle, kontrollierte klinische Studie untersuchte die Wirksamkeit von GA auf die primär progressive MS, bei der keine Schübe auftreten, sondern die Symptome von Anfang an chronisch fortschreiten. Im Verlauf der Untersuchung ergab sich keine signifikante Wirksamkeit der Therapie auf die Progressionsrate der gesamten Studienpopulation. Allerdings war die Progressionsrate insgesamt geringer als erwartet, was die Aussagekraft der Studie beeinträchtigte. Die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse zeigten demgegenüber einen deutlichen Behandlungseffekt auf die männliche Subpopulation der Studie, bei der die Progressionsrate in der ursprünglich erwarteten Höhe verlief.J. S. Wolinsky u. a.: Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. In: Ann Neurol. 61, 2007, S. 14–24.
Neuroprotektive Wirkung