Tetrahydrocannabinol [THC, genauer (–)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol] ist eine psychoaktive Substanz, die zu den Cannabinoiden zählt. Die Verbindung kommt in Pflanzen der Gattung Hanf (Cannabis) vor und ihr wird der Hauptanteil der berauschenden Wirkung zugesprochen. In der Pflanze liegt THC weitgehend in natürlicher Form zweier THC-Säuren vor. Diese werden erst durch Decarboxylierung zu THC umgewandelt, was durch Erhitzen des Pflanzenmaterials erreicht wird. Die bekannteste natürliche Quelle für Cannabinoide ist das Harz der Cannabispflanze.
Herstellung Der amerikanische Chemiker Roger Adams isolierte und identifizierte Cannabidiol aus Pflanzenmaterial und zeigte damit den Zusammenhang zu Cannabinol und Tetrahydrocannabinol. In reiner Form wurde THC erstmals 1964 von Yehiel Gaoni und Raphael Mechoulam am Weizmann-Institut für Wissenschaften in Israel isoliert. mini|links|Weibliche lebende Blüte der Cannabispflanze Gewonnen wird THC hauptsächlich aus der Hanfpflanze (Cannabis). Besonders reich an THC sind die unbefruchteten weiblichen Blüten (etwa 2 bis 30 %); der THC-Gehalt der übrigen Pflanzenteile ist weitaus geringer (knapp 1 %). In den Samen der Pflanze ist kein THC enthalten. Die Blätter nahe der Blüte enthalten etwa 5 bis 6 % THC. Männliche Pflanzen enthalten im Unterschied zu weiblichen nur sehr wenig THC.
Es gibt vom Δ9-Tetrahydrocannabinol vier Stereoisomere:
(–)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol und (+)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol sowie (–)-Δ9-cis-Tetrahydrocannabinol und (+)-Δ9-cis-Tetrahydrocannabinol. zentriert|rahmenlos|hochkant=2|Isomere des THC Das wesentliche psychoaktiv wirksame Isomer ist das (–)-Δ9-trans-THC (Dronabinol), das 6- bis 100-mal stärker wirksam ist als das (+)-Δ9-trans-THC.Assessment of dronabinol and its stereo-isomers, 34. Meeting des WHO Expert Committee on Drug Dependence (2006). Die cis-Formen besitzen keine psychoaktive Wirksamkeit, über ihr natürliches Vorkommen gibt es unterschiedliche Angaben.Lumír Ondřej Hanuš u. a.: Phytocannabinoids: a unified critical inventory. In: Nat. Prod. Rep. 33, 2016, S. 1357–1392, doi:10.1039/C6NP00074F
Biosynthese Tetrahydrocannabinol liegt in der Cannabispflanze überwiegend als THC-Säure (THCA, 2-COOH-THC, THC-COOH) vor: Durch enzymatische Kondensation aus den beiden Präkursoren Geranylpyrophosphat und Olivetolsäure wird Cannabigerolsäure gebildet, die anschließend enzymatisch in Tetrahydrocannabinolsäure umgelagert wird. Durch Wärme und UV-Strahlung decarboxyliert die Säure teilweise zum THC. Eine Umwandlung oral aufgenommener THC-Carbonsäure in THC ließ sich in Fütterungsexperimenten mit Ratten nicht nachweisen.
Extraktion mini|links|Cannabis enthält – je nach Sorte – wechselnde Mengen (–)-Δ9-trans-Tetrahydrocannabinol (THC).Albert Gossauer: Struktur und Reaktivität der Biomoleküle. Helvetica Chimica Acta, Zürich 2006, ISBN 3-906390-29-2, S. 420.
THC ist stark lipophil. Es kann per Extraktion aus THC-haltigem Pflanzenmaterial isoliert werden, wozu unpolare und schwach polare Lösungsmittel wie n-Alkane, Aceton, Isopropylalkohol oder Ethanol geeignet sind. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein harziger, ölartiger Extrakt zurück. Die Zusammensetzung des Extrakts ist abhängig von der Wahl des Lösungsmittels.Laura J. Rovetto, Niccolo V. Aieta: Supercritical carbon dioxide extraction of cannabinoids from Cannabis sativa L.. In: The Journal of Supercritical Fluids. 129, 2017, S. 16, . Bei geeigneten Bedingungen können sehr hohe THC-Konzentrationen bis zu 90 % erreicht werden. Dieser Extrakt wird auch als Haschischöl bezeichnet.
Mit Butan lassen sich lipophile Inhaltsstoffe bei sehr tiefen Temperaturen aus dem Pflanzenmaterial extrahieren; diese Methode bringt allerdings hohe Brand- und Explosionsgefahr mit sich. Butan verdampft bereits bei Zimmertemperatur. Der so erhaltene Extrakt hat ein Aussehen ähnlich wie Bernstein, bei Zimmertemperatur ist er dickflüssig und zieht Fäden wie Kunstharz. Wenn man ihn abkühlt, erstarrt er relativ schnell.
Neben THC enthält der Extrakt weitere Cannabinoide; bei Verwendung stärker polarer Extraktionsmittel wie Ethanol können entsprechend polare Stoffe enthalten sein, wie Chlorophyll, Alkaloide (Trigonellin, Hordenin), Aminosäuren, Aminozucker,Eberhard Breitmaier: Alkaloide. Teubner, Stuttgart 1997, ISBN 3-519-03542-1, S. 87 ff. eventuell auch ungelöste feine Teile des Ausgangsmaterials. Durch geeignete Verfahren kann der Extrakt noch weiter gereinigt werden.
Synthese/Teilsynthese Dronabinol kann aus dem in Zitrusfrüchten vorkommenden Terpen Limonen synthetisiertJohn ApSimon (Hrsg.): The Total Synthesis of Natural Products. Vol. 4, John Wiley & Sons, New York 2009, ISBN 978-0-470-12953-1, S. 233. oder mit aufwendigen Verfahren aus THC-armem Nutzhanf teilsynthetisch hergestellt werden (Extraktion von Cannabidiol und Umwandlung in THC). Es ist dann sehr viel teurer, als wenn man es aus potentem Medizinalcannabis extrahieren würde. Die direkte Extraktion von Dronabinol aus THC-reichen Sorten (welche eine Biosyntheseleistung von 18 bis 22 %, bezogen auf die Trockenmasse der Pflanzenteile, aufweisen können) ist in vielen Ländern aus rechtlichen Gründen nicht möglich.F. Stehle u. a.: Heterologe Biosynthese der Tetrahydrocannabinolsäure. In: Pharmakon. 5. Jahrgang, Nr. 2, 2017, S. 142. In der Literatur ist als weitere Möglichkeit der Totalsynthese die Herstellung ausgehend von 3,5-Dihydroxybenzoesäure beschrieben. Nach der Funktionalisierung entsteht in einer Hetero-Diels-Alder-Reaktion mit Geranial als Schlüsselschritt racemisches Dronabinol. mini|498x498px|alternativtext=|Racemische Dronabinol-Synthese
Konsumformen von Cannabis Sofern THC durch Cannabis-Konsum aufgenommen wird, ist die häufigste Konsumform das Rauchen von Haschisch oder Marihuana pur oder gemischt mit Tabak als Joint. Häufig wird THC-haltiges Material auch mithilfe speziellen Rauchzubehörs wie Bongs und Pfeifen geraucht oder mit dem Vaporizer verdampft und inhaliert.
Daneben wird THC auch in Speisen und Getränken verarbeitet. Da THC lipophil ist, kann es in fettreichen Nahrungsmitteln wie Milch, Kuchen, Muffins verarbeitet werden. Dass Konsumenten Cannabis/THC spritzen würden, ist nicht bekannt. THC ist aufgrund seiner Lipophilie ohne Emulgator nicht intravenös applizierbar. Aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit kann es in Form von Lösungen oder Emulsionen mit Ethanol, Dimethylsulfoxid, Polysorbat 80, Cremophor EL oder Polyvinylpyrrolidon verabreicht werden.
Pharmakologie Wirkmechanismen
mini|hochkant=1.55|Video: Das Endocannabinoid-System mit CB1 und die Wirkung von THC Der Wirkmechanismus von THC ist noch nicht vollständig aufgeklärt.
THC wirkt auf mindestens zwei Arten von Rezeptoren, die bei Säugetieren vorkommen, namentlich CB1 und CB2. CB1-Rezeptoren befinden sich vorwiegend in zentralen und peripheren Nervenzellen, wo sie die Ausschüttung von Neurotransmittern modulieren. Sie kommen aber auch in anderen Zellen vor, zum Beispiel in der Hypophyse, Immunzellen, gastrointestinalem Gewebe, sympathetischen Ganglien, Herz, Lunge, Harnblase und Nebennieren. CB2-Rezeptoren kommen hauptsächlich in Immunzellen vor und sind an der Zytokinausschüttung beteiligt.
Endocannabinoide sind körpereigene Substanzen, die auf die CB1- und CB2-Rezeptoren wirken. Sie sind Eikosanoide und werden vom Organismus bei Bedarf erzeugt. Die bekanntesten sind Arachidonylethanolamid (Anandamid) und 2-Arachidonylglycerol (2-AG). Die Endocannabinoide und die Cannabinoid-Rezeptoren bilden das sogenannte Endocannabinoid-System.
THC bindet an die CB1-Rezeptoren und beeinflusst die Signalübertragung an diesen Synapsen, mit Auswirkungen auf das zentrale und periphere Nervensystem, wie Glücksgefühl, Entspannung und Analgesie (Schmerzlinderung). Die Aktivierung hemmt über G-Proteine die Adenylylcyclase, blockiert Ca2+-Kanäle und aktiviert K+-Kanäle. Die Transduktionsmechanismen ähneln hierbei den Opioidrezeptor-Subtypen μ, δ und κ.
Über die Rolle der CB2-Rezeptoren ist weniger bekannt, man nimmt jedoch an, dass sie an der Immunmodulation beteiligt sind, weil sie vorwiegend in B-Zellen und in natürlichen Killerzellen vorkommen. Im Tiermodell wirkt THC antagonistisch auf 5-HT3-Rezeptoren, welche am Brechreiz beteiligt sind. THC wirkt auch auf andere pharmakologische Ziele, wie auf Capsaicin empfindliche perivaskuläre sensorische Nerven. Das Verteilungsmuster der CB1-Rezeptoren im Gehirn bedingt viele der pharmakologischen Eigenschaften von THC. Im Stammhirn, wo lebenswichtige Funktionen wie Atmung koordiniert werden, sind nur sehr wenige bis gar keine dieser Rezeptoren vorhanden. Im Hippocampus, wo das Kurzzeitgedächtnis angesiedelt ist, finden sich hingegen viele dieser Rezeptoren. CB1-Rezeptoren in den Basalganglien bieten eine Erklärung für den Einfluss von THC auf die Motorik.
Das schwach psychoaktive Cannabidiol (CBD) hat neben eigenen therapeutischen Wirkungen einen modulierenden Einfluss auf THC. Sowohl THC als auch CBD wirken antioxidativ und entfalten so eine neuroprotektive Wirkung, zum Beispiel bei Glutamat-induzierter Excitotoxizität. THC hemmt die Glutamat-Ausschüttung, möglicherweise auch den Eintritt von Calcium über die Ionenkanäle, und könnte deshalb eine neuroprotektive Wirkung entfalten.
THC und CBD können Zeichen des apoptotischen und nekrotischen Zelltods bei Tumorzellen induzieren.
Metabolismus mini|hochkant=1.8|Verstoffwechselung von Δ9-THC im Menschen Δ9-THC wird im Menschen überwiegend zu 11-Hydroxy-Δ9-THC (11-OH-Δ9-THC) oxidiert. Dieses Stoffwechselprodukt ist ebenfalls psychoaktiv und wird weiter zu 11-Nor-9-carboxy-Δ9-THC (11-COOH-THC, THC-COOH, THC-Carbonsäure, nicht psychoaktiv) verstoffwechselt. In Menschen und Tieren wurden über 100 verschiedene Δ9-THC-Metaboliten identifiziert, nahezu alle sind nicht psychoaktiv.Lester Grinspoon, James B. Bakalar: Marihuana, die verbotene Medizin. Zweitausendeins, Frankfurt am Main 1994, ISBN 3-86150-060-4. Die Metabolisierung findet im Wesentlichen in der Leber und durch die Cytochrom-P450-Enzyme 2C9, 2C19 und 3A4 statt. Die Metaboliten werden dann aufgrund ihrer lipophilen Eigenschaften im Fettgewebe eingelagert, woraus sie anschließend nur sehr langsam wieder entfernt werden. Mehr als 65 % des ursprünglich vorhandenen THCs werden so in Form von Metaboliten im Stuhl ausgeschieden und rund 25 % im Urin, ein geringer Teil wird im Körper selbst abgebaut. Die Hauptmetaboliten im Urin sind mit Glucuronsäure verestertes THC-COOH und freies THC-COOH, während im Stuhl 11-OH-THC dominiert.
Tödliche Dosis und Todesfälle Die Weltgesundheitsorganisation hält in ihrem Critical Review zu Delta-9-THC von 2018 fest:
Die theoretisch tödliche Dosis für einen 70 kg schweren Menschen wurde mit etwa 4 g reinem Δ9-THC berechnet.
Pharmakokinetik Psychische Effekte treten bei folgenden Dosierungen auf: 30 bis 50 μg/kg intravenös, 50 μg/kg bei Rauchinhalation, 120 μg/kg oral.
Bei Rauchinhalation gehen ungefähr 20 % des im Rauch vorhandenen Δ9-THC in das Blut über, oral nur etwa 6 %.Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz B. Hofmann, Klaus Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Urban & Fischer, München 2006, ISBN 3-437-44490-5. THC geht vom Rauch sehr schnell ins Blut über, hierbei ist die Entwicklung der Plasmakonzentration mit intravenöser Einnahme vergleichbar. Bei oraler Einnahme in Form von Sesamölkapseln ist die Wirkung wegen des First-Pass-Effekts vermindert, die Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 10 bis 20 %, die höchste THC-Konzentration wird nach etwa zwei Stunden erreicht.