Statin

Statine sind Arzneistoffe, die als Cholesterinsenker bzw. Lipidsenker eingesetzt werden. Von allen Medikamenten, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, weisen sie die höchste Potenz auf. Die Freinamen (INN) ihrer Vertreter enden auf -statin.

Biochemisch gesehen ist ein Statin ein Arzneistoff aus der Substanzklasse der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-(HMG-CoA-Reduktase-)Inhibitoren (auch HMG-CoA-Reduktasehemmer genannt). Statine sind auch unter dem Begriff CSE-Hemmer (Cholesterinsyntheseenzymhemmer) bekannt.

Ebenfalls als Statine bezeichnet werden die im Hypothalamus gebildeten Inhibiting-Hormone.

Geschichte Das erste Statin war Mevastatin (Laborname ML-236B, auch Compactin genannt), das im Pilz Penicillium citrinum vorkommt und dessen Lipidsenkerwirkung 1976 vom japanischen Forscher Akira Endō erstmals beschrieben wurde.o.A.: Les statines en question. In: Le Journal du Médecin. (Belgique) 2013, Ausgabe 2304 vom 8. März 2013, S. 14.

Anwendungsgebiete Verwendung finden Statine bei isolierter Hypercholesterinämie, wie polygene Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie (als Mittel der ersten Wahl), aber auch bei kombinierter Hyperlipidämie, zur Primär- und Sekundärprophylaxe der Arteriosklerose und damit einhergehender kardiovaskulärer Ereignisse (Herzinfarkt) und zerebrovaskulärer Ereignisse (Hirninfarkt).

Wirkweise mini|hochkant=1.4|Die Wirkungsweise der Statine beruht auf der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von HMG-CoA in Mevalonsäure (Mevalonat), einen Baustein in der Cholesterinbiosynthese. Die Wirkung von Statinen als Lipidsenker beruht auf ihrer kompetitiven Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Da HMG-CoA ein Stoff ist, den der Körper zur Biosynthese von Cholesterin benötigt, wird unter Einwirkung von Statinen weniger Cholesterin vom Körper selbst gebildet als ohne. Da in den Zellen ein relativer Cholesterinmangel herrscht, produzieren sie vermehrt LDL-Rezeptoren, die das Lipoprotein geringer Dichte aus dem Blut durch Endozytose aufnehmen.Aktories: Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. LDL ist hauptverantwortlich für die meisten Schäden des Körpers, die durch einen zu hohen Cholesterinspiegel erzeugt werden. LDL wird so aus dem Blutkreislauf entfernt, wodurch sich der LDL-Spiegel im Blut und damit auch Wirkungen des LDL wie Arteriosklerose verringern.

Wirksamkeit

Reduktion vaskulärer Ereignisse durch Lipidsenkung Die Gabe von Statinen bewirkt eine Reduktion an Herzinfarkten und Todesfällen. Der unabhängige Forschungsverbund Cochrane kommt zu dem Ergebnis: „Von 1000 Menschen, die über einen Zeitraum von fünf Jahren mit Statinen behandelten würden, könnte bei 18 ein größeres HKE-Ereignis vermieden werden.“ Es bestehen bei der Reduzierung von Infarkten oder Todesfällen keine signifikanten Wirksamkeitsunterschiede zwischen Pravastatin, Simvastatin oder Atorvastatin in ihrer Standarddosierung.Z. Zhou, E. Rahme, L. Pilote: Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. In: Am Heart J. Band 151, Nr. 2, Feb 2006, S. 273–281. PMID 16442888.

Risikoreduktion durch die Gabe von Statinen

Es gibt Publikationen, in denen unter Bezugnahme auf wissenschaftliche Studien von einer deutlichen Verringerung der Häufigkeit des Infarkttodes um 42 %,Helmut Gohlke: (PDF; 75 kB). einer statistisch hochsignifikanten Verringerung der Gesamtsterblichkeit um 30 %, lipid-liga.de einer hochsignifikanten Risikoreduktion für vaskuläre Ereignisse von 22 %Neue Studien, neue Diskussionen, aber keine neuen Regeln: Cholesterinsenker schützen Risikopatienten. DGN, Pressemitteilung vom 3. Februar 2011.

durch Senkung des LDL-Cholesterinspiegels mittels Statinen berichtet wird. Diese Angaben beruhen auf der in den Studien ermittelten relativen Risikoreduktion statt auf einer absoluten Risikoreduktion oder auf der Anzahl der notwendigen Behandlungen (NNT), die ausdrückt, wie viele Patienten behandelt werden müssen, damit einer von der Therapie profitiert. Die CTT-Metaanalyse vom November 2010Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials. (PDF; 382 kB). In: The Lancet. Band 376, Nr. 9753, 13. November 2010, S. 1670–1681. mit 129.526 Probanden über einen Beobachtungszeitraum von 4,8 Jahren belegt eine Reduktion für „first major vascular events“ von 2,77 % und für „all-cause mortality“ von 1,91 % bei einer LDL-Reduktion von 1,0 mmol/l. Das bedeutet bei einer Statineinnahme über einen Zeitraum von ca. 5 Jahren eine absolute Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 2–3 %. Diese Ausführungen zeigen, dass zur Beurteilung des Nutzens einer Statineinnahme zwischen relativer und absoluter Risikoreduktion unterschieden werden muss.

Statine bieten einen jahrzehntelangen Schutz für Blutgefäße. Dies hat eine Langzeit-Untersuchung ergeben, nach der mit Statinen vor 20 Jahren behandelte Männer eine signifikant um 13 Prozent niedrigere Sterberate hatten.aerztezeitung.de Bei älteren Patienten mit schweren Erkrankungen ist der Nutzen der Statine unter Berücksichtigung von Nebenwirkungen und Lebensqualität nicht positiv.J. S. Kutner: Safety and benefit of discontinuing statin therapy. In: JAMA Intern Med. 175(5), 1. May 2015, S. 691–700.

Statine als Plaque-Stabilisatoren Die positiven Effekte, die Statine auf das Überleben von Patienten nach kardiovaskulären Ereignissen (wie z. B. Herzinfarkt) haben, können nicht allein mit einer Erweiterung von Engstellen in den Herzkranzgefäßen erklärt werden. Man nimmt mittlerweile an, dass Statine indirekt entzündungshemmend auf instabile atherosklerotische Ablagerungen (Plaques) wirken. Oxidiertes LDL, das in instabilen Plaques eingelagert ist, scheint Entzündungszellen wie Monozyten und Lymphozyten anzulocken. Im Rahmen der so entstandenen Entzündung des Plaques werden Matrix-abbauende Enzyme (Matrixmetalloproteinasen) gebildet. Die Matrixmetalloproteinasen verdauen insbesondere das Strukturprotein Kollagen, das den Plaques mechanische Festigkeit vermittelt. Die Statine reduzieren anscheinend die Einlagerung von oxidiertem LDL. Folglich verhindern oder verringern sie die Einwanderung von Entzündungszellen und die Bildung von Matrix-Metalloproteasen. Durch das so vermehrt vorhandene Kollagen wird die Plaque-Stabilität auf lange Sicht erhöht, wenngleich die Dicke der Ablagerungen (und somit die Einengung des Gefäßes) nicht oder nur sehr wenig zurückgeht. (PDF)

Immunmodulation Statine werden experimentell im Rahmen von kontrollierten Studien zur Immunmodulation eingesetzt.

Transplantationschirurgie

In einer 2003 veröffentlichten Studie wurden 39 lungentransplantierte Patienten mit Statinbehandlung aufgrund einer Hyperlipidämie mit 161 Transplantatempfängern ohne Statinbehandlung verglichen. Signifikante Resultate: In der Statingruppe zeigten sich seltenere akute Abstoßungsreaktionen, keine obliterative Bronchiolitis gegenüber 37 % in der Vergleichsgruppe, in der Blutuntersuchung eine geringere Anzahl von Entzündungszellen, bessere Spirometrieergebnisse und ein wesentlich höheres Sechsjahresüberleben.Statin Use Is Associated with Improved Function and Survival of Lung Allografts. In: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Vol. 167, No. 9, 2003, S. 1271–1278, doi:10.1164/rccm.200205-410OC.

Multiple Sklerose

2002 wurde eine Studie veröffentlicht, bei der sich zeigte, dass bei Mäusen, die an chronisch experimenteller Autoimmun-Enzephalitis (EAE), einer der MS vergleichbaren Erkrankung, leiden, die Bildung spezifischer T-Zellen sowie andere Entzündungsmarker reduziert werden können. Das wurde inzwischen für Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin nachgewiesen.Sawsan Youssef, Olaf Stueve, Juan C. Patarroyo, Pedro J. Ruiz, Jennifer L. Radosevich, Eun Mi Hur, Manuel Bravo, Dennis J. Mitchell, Raymond A. Sobel, Lawrence Steinman, Scott S. Zamvil: The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. In: Nature. 420, 2002, S. 78–84, doi:10.1038/nature01158.Neuhaus u. a.: In: Neurology. 59 (7), S. 990.

In einer 2003 veröffentlichten Untersuchung wurden 30 Patienten mit schubweise verlaufender MS mit 80 mg Simvastatin täglich behandelt. Dabei zeigte sich eine um 43 Prozent niedrigere Zunahme an demyelinisierenden Herden, die mittels Magnetresonanztomografie nachgewiesen wurden.MS-Forschung – Vielversprechende US-Pilotstudie: Cholesterinsenker „Simvastatin“ als MS-Hemmer? Multiple Sklerose News.

Eine 2013 veröffentlichte doppelblinde, randomisierte Studie an 140 Patienten mit sekundär progredienter MS konnte zeigen, dass es unter der Einnahme von 80 mg Simvastatin zu 40 % geringerem Verlust an Hirnvolumen kam und sich die Progression verlangsamte.The MS-Stat Trial: High Dose Simvastatin Slows Brain Atrophy and Delays Disability in Secondary Progressive Multiple Sclerosis: A Phase II Placebo-Controlled Trial (PL02.001) -- Chataway et al. 80 (1001): PL02.001 -- Neurology. The MS-Stat Trial: High Dose Simvastatin Slows Brain Atrophy and Delays Disability in Secondary Progressive Multiple Sclerosis, neurology.org, abgerufen am 26. Januar 2014.

Krebserkrankungen Eine 2006 publizierte Metaanalyse bisheriger Studien (N=27) zur Wirkung auf Krebserkrankungen mit Daten von ca. 90.000 Patienten befand die Statineinnahme für nicht wirksam – „neutral“ – d. h. weder nützlich noch schädlich. Es konnten keine Krebsarten bzw. Umstände identifiziert werden, bei denen Inzidenz, Verlauf oder Prognose der Krankheit durch Statine signifikant beeinflusst würden.Statins and Cancer Risk. A Meta-analysis. In: JAMA, 295, 2006, S. 74–80. PMID 16391219.

Eine 2012 veröffentlichte epidemiologische Studie mit Daten des dänischen Krebsregisters zeigte, dass die Wahrscheinlichkeit für Patienten über 40 Jahren, an Krebs zu sterben, signifikant niedriger war, wenn im Laufe des Lebens ein Statin eingenommen wurde (ebenso war die Gesamtsterblichkeit im gleichen Ausmaß vermindert). Gründe für diese Korrelation konnte die Untersuchung nicht zeigen. Nicht erfasst wurden z. B. der Raucherstatus, die Teilnahme an einem Mammographie-Screening, die Einnahme von ASS oder Metformin (beide Medikamenten zeigen Hinweise auf eine krebspräventive Wirkung).Sune F. Nielsen, Børge G. Nordestgaard, Stig E. Bojesen: Statin Use and Reduced Cancer-Related Mortality. In: New England Journal of Medicine. 2012, Band 367, Ausgabe 19, 8. November 2012, doi:10.1056/NEJMoa1201735.Statine könnten Krebssterblichkeit senken. Deutsches Ärzteblatt online, 8. November 2012; abgerufen am 26. Januar 2014. Auch eine 2022 publizierte Studie (retrospektive Datenanalyse von 300.000 mit Statinen behandelten Patienten und Experimente mit Tumorzelllinien und Mäusen) weist auf eine protektive Wirkung der Statine bei der Krebsentstehung hin.

Nebenwirkungen