Insulin (andere Namen: Insulinum, Insulinhormon, Inselhormon) ist ein für alle Wirbeltiere lebenswichtiges Proteohormon (Polypeptidhormon), das in den β-Zellen der Bauchspeicheldrüse gebildet wird. Diese spezialisierten Zellen befinden sich in den Langerhans-Inseln. Von diesen „Inseln“ leitet sich auch der Name „Insulin“ ab (von „Insel“). Das seit 1921 bekannte Insulin ist an der Regulation des Stoffwechsels, insbesondere dem der Kohlenhydrate, beteiligt. Insulin senkt den Blutzuckerspiegel, indem es Körperzellen dazu anregt, Glucose aus dem Blut aufzunehmen.
Funktion und Wirkung
Die Regulation der Konzentration von Glucose im Blut erfolgt durch einen Regelkreis aus zwei Hormonen, die abhängig von der Blutzuckerkonzentration ausgeschüttet werden. Insulin ist das einzige Hormon, das den Blutzuckerspiegel senken kann. Sein Gegenspieler ist das Glucagon, dessen Hauptaufgabe es ist, den Blutzuckerspiegel zu erhöhen. Auch Adrenalin, Kortisol und Schilddrüsenhormone haben blutzuckersteigernde Wirkungen.
Der Blutzuckerspiegel steigt vor allem nach der Aufnahme von kohlenhydratreicher Nahrung. Als Reaktion darauf wird von den β-Zellen Insulin ins Blut ausgeschüttet. Insulin senkt den Blutzuckerspiegel dadurch, dass es mittels seiner „Schlüsselfunktion“ der Glucose aus dem Blutplasma und der Gewebsflüssigkeit den Durchtritt durch die Zellmembran in das Zellinnere ermöglicht. Vor allem die Leber- und Muskelzellen können in kurzer Zeit große Mengen Glucose aufnehmen und sie in Form von Glycogen speichern oder zur Energiegewinnung abbauen (siehe Glycolyse).
Auch auf andere Zellen wirkt das Hormon, so hat es Einfluss auf den Fett- und Aminosäurestoffwechsel sowie auf den Kaliumhaushalt.
Das Hormon ist wesentlicher Faktor folgender Erkrankungen: Diabetes mellitus Hyperinsulinismus Insulinom Insulinresistenz Metabolisches Syndrom
mini|Insulinkristalle mini|Insulinmolekül mini|320px|Animation der Tertiärstruktur von Insulin Das im Blut zirkulierende Insulin entfaltet seine Wirkung durch Bindung an Insulinrezeptoren.
Insulinrezeptor
Letztlich löst die Bindung dieses Hormons an seinen Rezeptor eine Reihe von Kinase-Kaskaden (Kaskade von Phosphorylierungsreaktionen) aus, die durch Signalwege beschrieben werden können.Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: Biochemie. 6. Auflage. Spektrum-Verlag, 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5.
Diese Signalwege bewirken ein Sinken des Blutglucosespiegels durch Förderung der Glucose-Aufnahme (GLUT4-Translokation zur Zelloberfläche) Förderung der Glucose-Speicherung (Glycogensynthese) in der Leber und den Muskeln
Dieses Signal wird durch die Aktivierung glucoseverbrauchender Wege unterstützt. Weitere unterstützende Maßnahmen bestehen in der Unterdrückung glucoseliefernder Wege, so zum Beispiel durch Abbau des second messenger cAMP über eine Phosphodiesterase.
Glucoseaufnahme im Muskelgewebe Das Hormon erhöht in der Muskulatur und im Fettgewebe die Permeabilität (Durchlässigkeit) der Zellmembran für Glucose. Dabei ist zu beachten, dass nicht die Membran selbst permeabler wird, sondern dass vermehrt Carrier-Proteine für Glucose aktiviert werden. Dieses Carrier-Protein ist GLUT4, ein hochaffiner, insulinabhängiger Glucose-Transporter, welcher die Glucose durch erleichterte Diffusion (passiver Transport) in die Zelle transportiert. Folgende physikalische Eigenschaften sind für GLUT4 relevant: sättigbar, nicht aktivierbar oder inaktivierbar, also Regulation nur durch insulinabhängigen Einbau oder Ausbau.
Glucoseaufnahme und Stoffwechsel im Gehirn Nervenzellen (und Erythrozyten) nehmen Glucose insulinunabhängig auf. Deshalb nehmen die insulinabhängigen Zellen bei einem erhöhten Insulinspiegel mehr Glucose auf, und für die insulinunabhängigen bleibt weniger übrig.
Im Allgemeinen besteht bei Hypoglykämie die Gefahr, dass das auf Glucose angewiesene Nervensystem geschädigt wird. Insulin wird, verabreicht als Nasenspray in direktem Kontakt mit dem ZNS, zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit untersucht.
Auf- und Abbau von Fettgewebe Das Hormon hemmt die Lipolyse im Fettgewebe und somit den Abbau von Fett. Ein Insulinmangel führt daher zu einer gesteigerten Lipolyse mit Bildung von Ketokörpern und einer daraus resultierenden Ketose.
Förderung des Zellwachstums Eine weitere zentrale Funktion des Insulins besteht in der Regulation von Zellwachstum und Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen, die für Kontrolle und Ablauf des Zellzyklus von großer Bedeutung sind. Diese Insulinwirkung ist bei Diskursen über Insulinpräparate ein Thema. Insulin fördert allgemein das Zellwachstum, auch das von Krebszellen. Eine hohe Insulinkonzentration im Blut (Hyperinsulinämie) ist als Risikofaktor für Krebswachstum allgemein anerkannt, ganz gleich ob das Insulin aus der eigenen gesunden Bauchspeicheldrüse stammt (bei einem Menschen ohne Diabetes mellitus) oder mit der Spritze verabreicht wurde (bei einem Menschen mit Diabetes mellitus).
In der DCCT/EDIC-Studie, einer 1983 begonnenen Langzeituntersuchung an Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, traten 93 Fälle von Krebs bei 1303 Patienten auf. Über die Zeit korrelierte die Krebs-Inzidenz signifikant mit der täglichen Insulindosis pro Kilogramm Körpergewicht: bei < 0,5 Einheiten/kg betrug die Inzidenz 2,11 pro 1000 Patientenjahre, bei 0,5 bis 0,8 Einheiten/kg betrug die Inzidenz 2,87 pro 1000 Patientenjahre, und bei > 0,8 Einheiten/kg betrug die Inzidenz 2,91 pro 1000 Patientenjahre. In den USA nutzten 2018 über 90 % der Patienten Insulinanaloga; in dieser Untersuchung wurde nicht differenziert zwischen der Anwendung von Humaninsulin und Insulinanaloga.
Tryptophan-Aufnahme im Gehirn Höhere Insulinspiegel haben einen leicht steigernden Einfluss auf die Aufnahme von Tryptophan ins Gehirn.P. M. Daniel, E. R. Love, S. R. Moorhouse, O. E. Pratt: The effect of insulin upon the influx of tryptophan into the brain of the rabbit. In: J Physiol. Vol 312, März 1981, S. 551–562, doi:10.1113/jphysiol.1981.sp013643
Insulin und die Regelung des Blutzuckerspiegels mini|hochkant=1.5|Vereinfachte Darstellung der Signalkaskade für Insulin zum Aufbau von Glycogen (Einzelheiten im Text) mini|Video: Drei wichtige Hormone für den Stoffwechsel (Leptin, Insulin und Ghrelin)
Eine der wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins ist die rasche Beschleunigung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen und Regulierung der Zwischenspeicherung in der Leber im Rahmen der Regelung des Blutzuckerspiegels:
In der Leber und der Muskulatur werden die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate als Glycogen gespeichert. Dies hat ein Absinken der Glucosekonzentration im Blut zur Folge. Die Glucoseaufnahme in die Leberzellen erfolgt insulinunabhängig über GLUT2. Durch Insulin wird eine Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) aktiviert, die eine Signaltransduktion in Gang setzt. Beteiligt sind dabei das Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS1), die Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K), der second messenger Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2), die Phosphoinositid-abhängige Kinase-1 (PDK1) und schließlich die Proteinkinase B (PKB) (siehe Bild, A). PKB phosphoryliert die Glycogensynthase-Kinase 3, GSK3, die dadurch inaktiviert wird. GSK3 ist eine Kinase, die die Glycogensynthase phosphoryliert und damit inaktiviert (GYS b). GSK3 steht in Konkurrenz zu einer Phosphatase, der Protein-Phosphatase 1 (PP1). Dadurch, dass GSK3 nicht mehr wirken kann, liegt daher immer mehr Glycogensynthase in seiner dephosphorylierten Form vor (GYS a, siehe unteres Bild, B). Außerdem aktiviert die PKB eine Phosphodiesterase, PDE, die cAMP zu AMP hydrolysiert. Infolgedessen erlischt zusätzlich der Signalweg für die Proteinkinase A, die für den Abbau von Glycogen sorgt. In der Leber, dem Fettgewebe und der Muskulatur wird unter Insulineinfluss die Triglyceridsynthese stimuliert. Substrate dafür sind neben den Kohlenhydraten mit der Nahrung aufgenommene Lipide. In den drei genannten Geweben werden Aminosäuren verstärkt aufgenommen und für die Proteinsynthese verwendet.
Die metabolischen und mitogenen Effekte von Insulin werden über die Bindung an dessen Rezeptor auf der Zelloberfläche der Zielgewebe Leber, Muskel und Fett initiiert.
Insulin induziert weiterhin die Glycogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel, die Triglyceridsynthese in Leber und Fettgewebe sowie die Speicherung von Aminosäuren im Muskel. Gleichzeitig hemmt Insulin die hepatische Gluconeogenese und zählt daher insgesamt zu den wichtigsten Regulatoren des Glucosemetabolismus.
Gegenspieler Fällt der Blutzuckerspiegel im Körper unter einen Wert von 80 mg/dl ab, wird die Insulinproduktion bereits stark reduziert.
Sinkt der Blutzucker weiter ab, treten verschiedene Gegenspieler des Insulins auf: Adrenalin Glucagon Kortisol Somatostatin
Die Spiegel dieser gegenregulierenden Hormone steigen bereits deutlich an, wenn der Blutzucker unter 60 mg/dl absinkt.
Beim Typ-1-Diabetes ist oft auch der Gegenregulationmechanismus gestört, was zu zusätzlichen Problemen mit Hypoglykämien führt.
Somatostatin hat einen hemmenden Einfluss auf die Sekretion von Insulin und Glucagon, da er als allgemeiner Hemmer im Körper fungiert.
Wirkung auf den Kaliumspiegel Insulin senkt den Kaliumspiegel im Blut, indem es dafür sorgt, dass Kalium in das Zellinnere von Hepatozyten und Skelettmuskelzellen verlagert wird, also von extrazellulär nach intrazellulär. Dies erfolgt durch Aktivierung der Natrium-Kalium-ATPase durch Insulin. Insulinpräparate werden daher gemeinsam mit Glucose (zur Vermeidung einer Hypoglykämie) zur Behandlung einer Hyperkaliämie verwendet.
Vorkommen Insulinsequenzen von mehr als 100 verschiedenen Spezies sind bekannt. Die Proteinsequenzen der jeweiligen Insuline sind sich ähnlich – sie zeigen Sequenzhomologie –, aber nicht identisch.So haben auch der Mensch, der Schimpanse, die Maus, das Kaninchen und der Zebrafisch ähnliche, aber nicht identische Insuline: Species Sequence Alignment of Insulin. Über die Unterschiede im chemischen Aufbau von Humaninsulin gegenüber den Insulinen einiger Säugetiere sowie Informationen zu künstlich hergestelltem Insulin siehe Insulinpräparat.
Insulin und Evolution: Genotypen, die in Jäger- und Sammlergesellschaften einen raschen Abbau von Energiereserven bei Nahrungsmangel verhinderten, prädisponieren beim heutigen Lebensstil mit Bewegungsmangel und Nahrungsüberangebot zu Adipositas und Typ-2-Diabetes.J. Vander Molen, L. M. Frisse, S. M. Fullerton, Y. Qian, L. Del Bosque-Plata, R. R. Hudson, A. Di Rienzo: Population genetics of CAPN10 and GPR35: implications for the evolution of type 2 diabetes variants. In: American Journal of Human Genetics. Band 76, Nummer 4, April 2005, S. 548–560, doi:10.1086/428784. PMID 15696418, .
Inwieweit Gene den Glucosestoffwechsel und die damit verbundene Wirkung von Insulin beeinflussen, ist noch nicht zur Gänze geklärt.
Die Homologe des Insulins in Insekten sind die Drosophila Insulin-like Peptides.
Bildung, Speicherung, Freisetzung und Regulierung Biosynthese Die Synthese des Hormons erfolgt in den β-Zellen der Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse. Die genetische Information wird von nur einem Genlocus im kurzen Arm des Chromosoms 11 codiert. Das Gen besteht aus ungefähr 300 Nukleotiden.David Owerbach, Graeme I. Bell, William J. Rutter, Thomas B. Shows: The insulin gene is located on chromosome 11 in humans. In: Nature. 286, 1980, S. 82, doi:10.1038/286082a0.
Die mRNA wird zunächst an Ribosomen, die sich auf dem rauen endoplasmatischen Retikulum (ER) befinden, in das Präproinsulin transferiert, das aus 110 Aminosäuren besteht.
Die weitere Prozessierung erfolgt in zwei Schritten, nach der Faltung des Moleküls durch Bildung von Disulfidbrücken entsteht durch Abspaltung von Signalpeptid und C-Peptid das Insulinmolekül.
Die Abbildung zeigt das Präproinsulin-Molekül mit 110 Aminosäuren, bestehend aus: einer Signalsequenz (leader peptide, im Bild L) mit 24 Aminosäuren,