Opioide (von „Mohnsaft, Opium“ und „Aussehen, Gestalt“ [siehe auch -id]; gemeinsame Bedeutung: „dem Opium ähnlich“) ist ein Sammelbegriff für eine chemisch heterogene Gruppe natürlicher und synthetischer sowie semisynthetischer Substanzen, die morphinartige Eigenschaften aufweisen und an Opioidrezeptoren wirksam sind. Der Begriff Opiat steht hingegen nur für die natürlicherweise im Opium vorkommenden Stoffe mit dieser Wirkung, die chemisch Alkaloide darstellen und aus dem Schlafmohn (Papaver somniferum) gewonnen werden.
Man unterscheidet körpereigene (endogene) Opioide, die eine Rolle bei der Schmerzunterdrückung im Rahmen der Stressreaktion spielen, von therapeutisch oder missbräuchlich zugeführten (exogenen) Opioiden.
Das Wirkspektrum von Opioiden ist komplex und sehr unterschiedlich. Die wichtigste Wirkung ist eine starke Schmerzlinderung (Analgesie) bei geringen kardiovaskulären Nebenwirkungen (beziehungsweise zu nur geringen Kreislaufeffekten bei gesunden ProbandenPeter Kienbaum, Jürgen Peters: Sympathisch vermittelte Kreislaufregulation während Allgemeinanästhesie. In: Anästhesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie. Band 36, Nr. 5, Mai 2001, S. 268–275, hier: S. 270–271.), was Opioide, genannt dann auch Opioid-Analgetika, zu unverzichtbaren und vielgenutzten Arzneimitteln in der Schmerztherapie, Anästhesie und anderen Einsatzbereichen macht. Unter den vielfältigen weiteren Wirkungen sind Sedierung und ein häufig euphorisierender Effekt zu nennen; ebenfalls sehr häufig sind Obstipation (Verstopfung), Vigilanzminderung sowie Abhängigkeit.J. Porter, H. Jick: Addiction rare in patients treated with narcotics. In: New England Journal of Medicine, Band 302, 1980, S. 123.Enno Freye: Opioide in der Medizin. 8. Auflage. Springer, 2010. Auch kann es vor allem durch Überdosierung oder Wechselwirkungen zu Atemdepression kommen.
Geschichte Friedrich Sertürner isolierte im Jahr 1804 Morphin aus Opium,G. Kerstein: Über den Zeitpunkt der Entdeckung des Morphiums durch Sertürner. In: Dtsch. Apoth. Ztg./Süddtsch. Apoth. Ztg. 94 (1954), S. 968 f. wobei diese Entdeckung erst ab 1817 die gebührende Popularität erlangte. Ab 1827 vermarktete Emanuel Merck Morphin, und wenig später Codein, im größeren Maßstab über sein Pharmaceutisch-chemisches Novitäten-Cabinet. Die Erfindung und Popularisierung der Injektionsspritze Mitte des 19. Jahrhunderts trug im Laufe der Zeit wesentlich zur Verbreitung der Opiate bei. In den größeren Kriegen jener Zeit, wie dem Sezessionskrieg, kam Morphin im großen Maßstab zur Verletztenversorgung zum Einsatz.Franz Kohl: „Fundgrube Opium: von Morphium bis Papaverin“, Pharmazeutische Zeitung vom 2. November 1998. Charles Wright stellte 1873 die ersten partialsynthetischen Opioide mittels Veresterung her, darunter das Diacetylmorphin. Dieses wurde von der in Wuppertal-Elberfeld ansässigen Firma Bayer ab 1898 unter dem Markennamen Heroin in Tablettenform als „nicht-süchtigmachendes“ Schmerzlinderungsmittel verkauft. Im Jahr 1907 betrug die Jahresproduktion 920 Kilogramm, exportiert wurde es in 23 verschiedene Länder.Kölner Stadtanzeiger: Vor 120 Jahren entwickelte Bayer eine verhängnisvolle Medizin. 30.12.2018. Es folgte eine Zeit, in der nach explorativem Forschungsansatz, begleitet von der Hoffnung, Verbindungen mit verbesserter therapeutischer Breite zu finden, Opiate mit anspruchsvolleren Syntheseoperationen derivatisiert und pharmakologisch untersucht wurden. Dihydromorphin, das durch Hydrierung von Morphin erhalten wird, wurde kurz nach 1900 unter dem Namen Paramorfan als Analgetikum eingesetzt. Das von der Firma Knoll 1920 patentierte Desomorphin wurde erst später von Roche vertrieben. Hydromorphon wurde 1923 patentiert und ab 1926 als Dilaudid vermarktet. Im Jahr 1921 isolierte Ellen Field das Indolalkaloid Mitragynin aus den Blättern des in den Tropen Südostasiens beheimateten Kratombaumes (Mitragyna speciosa). Die ersten vollsynthetischen Opioide Pethidin und Methadon wurden im Deutschen Reich in der zweiten Hälfte der 1930er Jahre von Chemikern der Hoechster Farbwerke erschaffen. Pethidin wurde 1943 für den Verkauf zugelassen. Methadon wurde, von einer Zuteilung an die Wehrmacht zu Testzwecken abgesehen, erst nach dem Zweiten Weltkrieg als Arzneistoff vertrieben. Eine systematischere Entwicklung synthetischer Opioidanalgetika wurde ab den 1950er Jahren maßgeblich vom Belgier Paul Janssen vorangetrieben und gipfelte 1960 in der Entdeckung des hochwirksamen Fentanyls. Ebenfalls Mitte der 1950er Jahre wurden in der Forschungsabteilung der Schweizer Ciba AG die analgetische Wirkung von Nitazenen entdeckt, von denen sich Etonitazen und Isotonitazen als hochpotent erwiesen. Ab 2019 erschienen Nitazene als neue synthetische Opioide am Rauschmittelmarkt. Das ebenfalls hochwirksame Etorphin, ein bedeutender Vertreter der Orvinole, wurde 1963 von Bentley und Hardy durch Diels-Alder-Reaktion aus Thebain synthetisiert.Bentley KW, Hardy DG (1963): „New Potent AnaIgesics in the Morphine Series“, Proceedings of the chemical society, S. 220. Durch seine hohe Wirkstärke zeigte es sich als geeignet zur Immobilisierung von Großwildtieren, genauso wie das 1974 von Janssen Pharmaceutica entwickelte Carfentanyl, dessen analgetische Potenz das 10.000-fache von Morphin beträgt. Mit dem im Jahr 1991 entdeckten Remifentanilsäure-tertiärbutylester wurde die analgetische Potenz (gemäß Tail-Flick-Test an der Ratte) auf das 150.000-fache gesteigert.
Der Nachweis des μ-Opioidrezeptors im Säugetiergewebe im Jahr 1973 und die Aufklärung der Raumstrukturen dieses Rezeptors in den 2010er Jahren ermöglichen heute die in-silico-Gestaltung von Opioidanalgetika.
Wirkungsweise Die Gruppe der Opioide ist eine chemisch heterogene Untergruppe der Analgetika. Opioide wirken als Liganden (Bindungspartner) an der orthosterischen Bindungsstelle der nach ihnen benannten Rezeptoren. Diese Opioidrezeptoren befinden sich auf der Oberfläche von Nervenzellen und weiteren Zellen im ganzen Körper, sie kommen am häufigsten im Gehirn am Boden des vierten Ventrikels, in anderen Gehirnregionen und im Rückenmark vor. Sie sind zudem in der Peripherie, unter anderem im Darm, zu finden.
Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung vorrangig im Zentralnervensystem. Ein Beispiel für ein Opioid mit ausschließlich peripherer Wirkung ist Loperamid, ein Mittel gegen Durchfall, das die Blut-Hirn-Schranke normalerweise nicht überwindet. Es bewirkt eine Verlangsamung der Darmperistaltik.
Atypische Opioide
Eine große Anzahl von Opioidagonisten wie Morphin, Fentanyl und nahezu alle gegenwärtig (2020) eingesetzten opioid-analgetischen Arzneistoffe haben eine Bandbreite ausgeprägter, typischer Nebenwirkungen. Sie werden als Typika bezeichnet. Atypische Opioide sind Opioidanalgetika, welche ein bedeutend günstigeres Nebenwirkungsprofil als Typika haben. Der Begriff Atypika wird nicht immer ganz einheitlich verwendet, auch ist eine trennscharfe Einteilung schwierig. Beispiele für Atypika sind das Hauptalkaloid des Kratoms Mitragynin oder der besonders potente Metabolit Pseudoindoxylmitragynin. Atypika können eigene „Off-target“-Nebenwirkungen haben. Mitragynin etwa hemmt in hohen Dosen hERG-Kanäle. Die Ursachen der Nebenwirkungsarmut von Atypika sind nicht immer eindeutig bekannt, gleichwohl wurden in den letzten Jahrzehnten Erklärungs- und Entwicklungskonzepte erarbeitet.
Perspektiven zur Entwicklung nebenwirkungsreduzierter Opioide
Da Opioide wichtige Therapeutika sind, aber mit problematischen Nebenwirkungen behaftet, gibt es ein Bedürfnis, diese durch optimierte Wirkstoffgestaltung zu reduzieren. Entsprechende Konzepte sind in Übersichtsarbeiten gründlich begutachtet worden.
Rezeptoren Mehrere unterschiedliche Typen und Subtypen der Opioidrezeptoren werden unterschieden:
+ Opioidrezeptoren Typ Lokalisation Wirkung μ1 und μ2 Gehirn Analgesie, Herz-Kreislauf-Wirkungen μ2 (MOR bzw. OP3) spinal, supraspinal Analgesie, Atemdepression, Euphorie, Magen-Darm-Wirkung, Sucht μ peripher Analgesie, Magen-Darm-Wirkung, Juckreiz κ (Kappa) (KOR bzw. OP2) Gehirn, spinal Analgesie, Sedierung, Dysphorie δ (Delta) (DOR bzw. OP1) Gehirn, spinal, peripher Magen-Darm-Wirkung, modulierende Wirkung bisher nicht identifizierter Rezeptor Miosis, Übelkeit, Erbrechen
Der σ-Rezeptor wird heute nicht mehr zu den Opioidrezeptoren gezählt, denn auch wenn manche Opioide eine agonistische Wirkung auf diesen aufweisen, binden weder endogene Opioide an diesem Rezeptor noch kann die Wirkung selektiver σ1-Liganden durch Naloxon/Naltrexon blockiert werden.
Agonisten und Antagonisten mini|Konfomationsänderungen des μ-Rezeptors bei Ligandenbindung
Opioide binden gruppenspezifisch unterschiedlich stark an die verschiedenen Rezeptoren, wobei sie aktivierend (Agonisten) oder hemmend (Antagonisten) wirken können, wodurch ein komplexes Wirkmuster entsteht (multiple receptor theory). Vier Gruppen werden unterschieden:
Reine Agonisten Reine Agonisten haben eine ausschließlich aktivierende Wirkung mit einer hohen Affinität (Bindungsstärke) und hoher intrinsischer Aktivität (Wirkstärke) zu μ-Rezeptoren sowie geringerer Affinität zu κ-Rezeptoren. Meptazinol bindet selektiv am μ1-Rezeptor und vermindert so bei Fortbestehen der analgetischen Wirkung die μ2-vermittelte Atemdepression.Fachinformation Meptid(R) Stand September 2007. Die Wirkung dieser Stoffe lässt sich durch Antagonisten komplett aufheben. Die Kombination reiner Agonisten mit gemischten Agonisten-Antagonisten ist nicht zweckmäßig, da dadurch die Wirkung abgeschwächt wird. Die meisten in der Medizin eingesetzten Opioid-Pharmaka sind reine Agonisten, Beispiele sind Tramadol, Pethidin, Codein, Piritramid, Morphin, Levomethadon, Diethylthiambuten, Ketobemidon sowie die starken Analgetika Fentanyl, Alfentanil, Remifentanil und Sufentanil.
Gemischte Agonisten-Antagonisten Gemischte Agonisten-Antagonisten bieten ein komplexes Wirkmuster. An μ-Rezeptoren sind sie Liganden mit einer hohen Affinität, jedoch sehr schwachen intrinsischen Aktivität, sodass eine antagonistische Wirkung resultiert. An κ-Rezeptoren hingegen sind Affinität und intrinsische Aktivität hoch (κ-Agonisten). Auch an δ-Rezeptoren wirken sie agonistisch. Im Gegensatz zu den reinen Agonisten erfolgt mit steigender Dosierung keine weitere Zunahme der Wirkungen (Ceiling-Effekt). Substanzen dieser Gruppe sind Pentazocin, Butorphanol, N-Naphthoyl-6β-naltrexamin und Nalbuphin, wobei aufgrund der Neigung zu Dysphorie, Halluzinationen, Desorientierung sowie Kreislaufstimulation (σ-Agonisten) die pharmakologische Bedeutung stark zurückgegangen ist.
Partialagonisten mini|hochkant=1.5|Dosis-Wirkungs-Kurve
Die einzige pharmakologisch relevante Substanz ist das Buprenorphin, das an μ-Rezeptoren eine sehr hohe Affinität, eine etwa 30-mal stärkere Aktivität und längere analgetische Wirkdauer (6 bis 8 Stunden) als Morphin aufweist. Es unterliegt ebenfalls einem Ceiling-Effekt, wobei dieser aber keine therapeutische Relevanz hat, sondern nur das Risiko einer Atemdepression senkt. Buprenorphin hat die längste Wirkdauer aller Opioide.
Reine Antagonisten Reine Antagonisten wirken an allen Rezeptortypen als kompetitive Antagonisten, jedoch mit unterschiedlicher Affinität. Sie werden meist zur Aufhebung (Antagonisierung) von agonistischen Opioid-Wirkungen (Narkosebeendigung, Gegengift bei Intoxikation, Entwöhnungsbehandlung) eingesetzt. Eingesetzte Wirkstoffe sind Naloxon und Naltrexon.
Weitere Vertreter Weitere Beispiele für Opioide sind Acetorphin, Acetyl-α-methylfentanyl, Acetyldihydrocodein, Allylprodin, Etonitazen, Levomethorphan, Lofentanil, MDAN-21, PZM21 und Nicomorphin.
Natürliche Opioide und Opiate Endogene Opioide