Als Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen oder expandierende Repeat-Erkrankungen werden erbliche Krankheiten zusammengefasst, deren gemeinsame Mutationsgrundlage eine intragenische Expansion von Basentripletts und gelegentlich auch von aus längeren Multipletts bestehenden DNA-Sequenzen ist („Expansionserkrankung“). Diese Wiederholungen zeigen ein instabiles, d. h. in der Regel expandierendes, Vererbungsmuster und sind aufgrund großer Variabilität ihrer Repeatlänge und ihrer Gewebeverteilung für die unterschiedlich starke Symptomausprägung in den einzelnen Krankheitsbildern verantwortlich. Aufgrund der bei aufeinanderfolgenden Generationen zunehmenden Expansion der Repeats zeigen viele der Trinucleotidrepeaterkrankungen Antizipation.

Anhand der aus den Basentripletts codierten Aminosäuresequenzen lassen sich die Trinukleotiderkrankungen in zwei Gruppen unterteilen, die kodierenden Trinukleotidrepeaterkrankungen (Polyglutaminerkrankungen, Polyalaninerkrankungen) und die nichtkodierenden Trinukleotidrepeaterkrankungen.

Polyglutaminerkrankungen Bei den Polyglutaminerkrankungen besteht das repetitive Codon aus der Sequenz CAG und codiert bei der Translation für die Aminosäure Glutamin.

+ Polyglutamin ErkrankungenH. T. Orr, H. Y. Zoghbi: Trinucleotide repeat disorders. In: Annual review of neuroscience. Band 30, 2007, S. 575–621, . . PMID 17417937. (Review). Typ Erbgang Gen Repeat-Einheit Repeat-Lokation Normale Repeat-Länge Pathogene Repeat-Länge Chorea Huntington (HD) AD Huntingtin (HDD) (CAG)n N-Terminal 6–34 36–121 Dentatorubro-Pallidoluysische Atrophie (DRPLA) AD Atrophin (CAG)n N-Terminal 7–34 49–88 Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy (SBMA) XLR Androgen-Rezeptor (CAG)n N-Terminal 9–36 38–62 Spinozerebelläre Ataxie Typ 1 (SCA1) AD Ataxin 1 (ATXN1) (CAG)n N-Terminal 6–35 39–82 Spinozerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2) AD Ataxin 2 (ATXN2) (CAG)n N-Terminal 15–24 32–200 Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (Machado-Joseph-Krankheit, SCA3) AD Ataxin 3 (ATXN3) (CAG)n C-Terminal 13–36 61–84 Spinozerebelläre Ataxie Typ 6 (SCA6) AD CACNA1A (CAG)n C-Terminal 4–18 20–33 Spinozerebelläre Ataxie Typ 7 (SCA7) AD Ataxin 7 (ATXN7) (CAG)n N-Terminal 4–35 37–306 Spinozerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) AD TBP (CAG)n 25–42 47–63

Polyalaninerkrankungen Bei den Polyalaninerkrankungen besteht das repetitive Codon aus der Sequenz GCG und codiert bei der Translation für die Aminosäure Alanin.

+ Polyalanin Erkrankungen Typ Erbgang Gen Repeat-Einheit Repeat-Lokation Normale Repeat-Länge Pathogene Repeat-Länge Okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD) AD (AR) PABPN1 (GCG)n N-Terminal 6 8–13

Nichtkodierende Repeaterkrankungen Die nichtkodierenden Repeaterkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch expandierende Trinukleotidrepeats und gelegentlich auch Tetra- und Pentanucleotidrepeats hervorgerufen werden. Die expandierenden Repeats befinden sich bei ihnen außerhalb des Leserahmens, codieren somit nicht für Aminosäuren und führen nicht zu einem veränderten Protein. Sie führen stattdessen entweder zu einer verminderten Proteinbiosynthese und/oder zu einer unphysiologischen Bindung essentieller nukleärer Proteine an die mutierte mRNA (z. B. bei DM1 (DMPK) und DM2 (ZNF9)):

+ Nichtkodierende Repeaterkrankungen Typ Erbgang Gen Repeat-Einheit Repeat-Lokation Normale Repeat-Länge Pathogene Repeat-Länge Fragiles-X-Syndrom (FRAXA) XLR (XLD) FMR1 (CGG)n 5'-UTR 6–60 >200 Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom (FXTAS) XLR (XLD) FMR1 (CGG)n 5'-UTR 6–60 60–200 Fragiles XE-Syndrom (FRAXE) XLR FMR2 (GCC)n 5'-UTR 4–39 200–900 Friedreich-Ataxie (FRDA) AR FXN (GAA)n Intron 1 6–32 200–1700 Myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) AD DMPK (CTG)n 3'-UTR 5–37 50–10000 Myotone Dystrophie Typ 2 (DM2) AD ZNF9 (CCTG)n 10–26 75–11000 Spinozerebelläre Ataxie Typ 8 (SCA8) AD SCA8 (CTG)n 16–34 >74 Spinozerebelläre Ataxie Typ 10 (SCA10) AD SCA10 (ATTCT)n 10–20 500–4500 Spinozerebelläre Ataxie Typ 12 (SCA12) AD PPP2R2B oder SCA12 (CAG)n 5'-UTR 7–45 55–78 Huntington’s Disease-like 2 (Neuroakanthozytose) (HDL2) AD Junctophilin (CAG)n oder (CTG)n 7–28 66–78

Literatur

H. T. Orr, H. Y. Zoghbi: Trinucleotide repeat disorders. In: Annual review of neuroscience. Band 30, 2007, S. 575–621, . doi:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113042. PMID 17417937. (Review). C. J. Cummings, H. Y. Zoghbi: Trinucleotide repeats: mechanisms and pathophysiology. In: Annual review of genomics and human genetics. Band 1, 2000, S. 281–328, . doi:10.1146/annurev.genom.1.1.281. PMID 11701632. (Review).

Weblinks HOPES – Huntington’s Outreach Project for Education, at Stanford: Trinucleotide Repeat Disorders. (englisch)

Einzelnachweise

Kategorie:Genetische Störung