Nukleinsäuren

mini|hochkant=0.8|Animiertes Strukturmodell einer DNA-Doppelhelix

Nukleinsäuren, auch Nucleinsäuren, sind aus einzelnen Bausteinen, den Nukleotiden, aufgebaute Makromoleküle, die bei allen Organismen (Viren und zellulären Organismen) die genetische InformationUlrike Roll: Nukleinsäuren. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin/New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 1060 f.; hier: S. 1060. enthalten. Abwechselnde Einfachzucker und Phosphorsäureester bilden eine Kette, wobei an jedem Zucker eine Nukleinbase hängt. Nukleinsäuren bilden neben Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden die vierte große Gruppe der Biomoleküle. Ihr bekanntester Vertreter als Grundtyp der Nukleinsäuren ist die Desoxyribonukleinsäure (DNS bzw. DNA); diese ist bei allen zellulären Organismen (Lebewesen) der Speicher der Erbinformation, lediglich bei manchen Viren kommt stattdessen Ribonukleinsäure (RNS bzw. RNA) in dieser Funktion vor. Neben ihrer Aufgabe als Informationsspeicher können die als „Schlüsselmoleküle des Lebens“ geltenden Nukleinsäuren auch als Signalüberträger dienen oder biochemische Reaktionen katalysieren (Ribozyme).

Geschichte mini|hochkant|Friedrich Miescher Erstmals beschrieben wurde die Nukleinsäure von dem Schweizer Mediziner Friedrich Miescher im Jahr 1869 nach seinen Untersuchungen im Labor der ehemaligen Küche des Tübinger Schlosses. Er war Mitarbeiter des Begründers der Biochemie, Felix Hoppe-Seyler. Nachdem Miescher seine Forschungen an Proteinen aufgab, weil diese zu komplex und zu vielfältig waren, wandte er sich der Untersuchung von Zellkernen zu. Deren Funktion war zu damaliger Zeit völlig unbekannt. Aus den Kernen von weißen Blutkörperchen isolierte er eine Substanz, die sich durch ihren hohen Phosphorgehalt deutlich von Proteinen unterschied. Er nannte sie Nuclein nach dem lateinischen Wort nucleus (Kern). Obwohl Miescher der Funktion von Nuclein schon sehr nahekam, glaubte er letztendlich nicht, dass ein einziger Stoff für die Vererbung verantwortlich sein könnte.

1885 teilte Albrecht Kossel mit, dass aus einer größeren Menge Rinder-Bauchspeicheldrüse eine stickstoffreiche Base mit der Summenformel C5H5N5 isoliert wurde, für die er, abgeleitet von dem griechischen Wort „aden“ für Drüse, den Namen Adenin vorschlug.A. Kossel: Über eine neue Base aus dem Thierkörper. Vortrag in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. Heft 18, 1885, S. 79.A. Kossel: Weitere Beiträge zur Chemie des Zellkerns. In: Zeitschrift für physiologische Chemie. Band 10, 1886, S. 248. 1889 isolierte Richard Altmann aus dem Nuklein neben einem eiweißartigen Bestandteil eine phosphorhaltige, organische Säure, die er Nucleinsäure nannte. 1891 konnte Kossel (nach Altmanns Verfahren) Hefe-Nukleinsäure herstellen und Adenin und Guanin als Spaltprodukte nachweisen. Es stellte sich heraus, dass auch ein Kohlenhydrat Bestandteil der Nukleinsäure sein musste. Kossel wählte für die basischen Substanzen Guanin und Adenin sowie seine Derivate den Namen Nucleinbasen.A. Kossel: Über die chemische Zusammensetzung der Zelle. Vortrag. In: Archiv für Anatomie und Physiologie/Physiologische Abteilung 1891. S. 178. 1893 berichtete Kossel, dass er aus den Thymusdrüsen des Kalbes Nukleinsäure gewonnen und ein gut kristallisiertes Spaltprodukt erhalten hatte, für das er den Namen Thymin vorschlug. 1894 isolierte er aus den Thymusdrüsen eine weitere (basische) Substanz. Kossel gab dieser Nukleinbase den Namen Cytosin.A. Kossel, A. Neumann: Über das Thymin, ein Spaltungsproduct der Nucleinsäure. In: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. Band 26, 1893, S. 2753; Darstellung und Spaltungsproducte der Nucleinsäure (Adenylsäure). Vortrag. In: Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. Band 27, 1894, S. 2215; Über Nucleinsäure und Thyminsäure. In: Zeitschrift für physiologische Chemie. Band 22, 1896–97, S. 74.

Nachdem am Ende des 19. Jahrhunderts – im Wesentlichen durch die Synthesen Emil Fischers – die Strukturformeln des Guanins und Adenins als Purinkörper und des Thymins als Pyrimidinkörper endgültig aufgeklärt worden waren, konnte Kossel mit Hermann Steudel auch die Strukturformel der Nukleinbase Cytosin als Pyrimidinkörper zweifelsfrei ermitteln.A. Kossel, H. Steudel: Weitere Untersuchungen über das Cytosin. In: Hoppe-Seyler’s Zeitschrift für physiologische Chemie. Band 38, 1903, S. 49. Es hatte sich inzwischen erwiesen, dass Guanin, Adenin sowie Thymin und Cytosin in allen entwicklungsfähigen Zellen zu finden sind.

Die Erkenntnisse über diese vier Nukleinbasen sollten für die spätere Strukturaufklärung der DNA von wesentlicher Bedeutung sein. Es war Albrecht Kossel, der sie – zusammen mit einem Kohlenhydrat und der Phosphorsäure – eindeutig als Bausteine der Nukleinsäure charakterisierte:

Phoebus Levene schlug eine kettenartige Struktur der Nukleinsäure vor. Er prägte den Begriff „Nukleotid“ für die Baueinheiten der Nukleinsäure. 1929 konnte er den Zuckeranteil der „tierischen“ Nukleinsäure als Desoxyribose identifizieren.P. Levene, E. London: The stucture of Thymonucleic acid. In: Journal of Biological Chemistry. 1929. 83. S. 793–802. Nachfolgend wurde sie als Desoxyribonukleinsäure bezeichnet. Es wurde erkannt, dass die Desoxyribonukleinsäure auch in pflanzlichen Zellkernen vorkommt.

1944 konnten Oswald Avery, Colin McLeod und Maclyn McCarty nachweisen, dass Nukleinsäuren die Speicher der Erbinformation sind und nicht – wie bis dahin angenommen – Proteine.

Dem Amerikaner James Watson (1928–2025) und den Engländern Francis Crick (1916–2004), Rosalind Franklin (1920–1958) und Maurice Wilkins (1916–2004) gelang es schließlich, den Aufbau der Desoxyribonukleinsäure aufzuklären. Watson, Crick und Wilkins erhielten 1962 den Nobelpreis.

Frederick Sanger, sowie Allan Maxam und Walter Gilbert entwickelten 1977 unabhängig voneinander Verfahren, mit denen die Reihenfolge der Nukleotid-Bausteine, die Sequenz, bestimmt werden konnte. Die Kettenabbruchmethode wird heute in automatisierten Verfahren verwendet, um DNA zu sequenzieren.

Aufbau mini|Nukleinsäure mit vier Kettengliedern

Chemische Struktur Nukleinsäuren sind Ketten mit Nukleotiden als Gliedern. Der zentrale Teil eines Nukleotids ist das ringförmige Zuckermolekül (im Bild grau: die Ribose). Nummeriert man die Kohlenstoffatome dieses Zuckers im Uhrzeigersinn von 1 bis 5, so ist am C1 eine Nukleinbase (Bild 1: rot, grün, gelb und blau) über eine glykosidische Bindung angeknüpft. Am C3 hat ein Phosphatrest des nachfolgenden Nukleotids (blau) mit der OH-Gruppe des Zuckers eine Esterbindung ausgebildet. Am C4 des Zuckers ist über die andere der beiden Phosphodiesterbindungen ebenfalls ein Phosphatrest gebunden.

Die Phosphorsäure besitzt in ungebundenem Zustand drei acide Wasserstoffatome (an den OH-Gruppen), die abgespaltet werden können. In einer Nukleinsäure sind zwei der drei OH-Gruppen verestert und können somit kein Proton mehr freisetzen. Für den sauren Charakter, der der Nukleinsäure ihren Namen gab, ist die dritte ungebundene Säurefunktion verantwortlich. Sie kann als Protonendonator agieren oder liegt in der Zelle deprotoniert vor (negative Ladung am Sauerstoff-Atom). Unter physiologischen Bedingungen (pH 7) ist die Nukleinsäure aufgrund dieses negativ geladenen Sauerstoffatoms insgesamt ein großes Anion. Bei der Auftrennung von Nukleinsäuren nach ihrer Größe kann man daher ein elektrisches Feld nutzen, in dem Nukleinsäuren grundsätzlich zur Anode wandern (siehe Agarose-Gelelektrophorese).

Die Ketten der Nukleinsäuren sind gewöhnlich unverzweigt (entweder linear oder ringförmig geschlossen, d. h. zirkulär). Zu Ausnahmen siehe beispielsweise Okazaki-Fragment, Holliday-Struktur und Kleeblattstruktur.

Orientierung Ihr Aufbau verleiht der Nukleinsäure eine Polarität respektive Orientierung in der Kettenbausteinabfolge. Sie hat ein 5′-Ende (sprich: 5-Strich-Ende, ), benannt nach dem C5-Atom des Zuckers, an dem ein Phosphatrest gebunden ist, und ein 3′-Ende, an dem die freie OH-Gruppe am C3-Atom die Kette abschließt. Üblicherweise schreibt man Sequenzen, also Nukleotidfolgen, mit dem 5′-Ende beginnend zum 3′-Ende hin auf. In Organismen ist die Polarität sehr wichtig. So gibt es beispielsweise DNA-Polymerasen, die einen DNA-Strang nur in 5′→3′-Richtung aufbauen können, und wieder andere korrigieren falsch eingebaute Nukleotide nur in 3′→5′-Richtung.

Räumliche Struktur mini|Basenpaarung in einem Doppelstrang Als Sekundärstruktur bezeichnet man bei Nukleinsäuren die räumliche Ausrichtung. Während die Primärstruktur (die Sequenz) die Informationen speichert, bestimmt die Sekundärstruktur über Größe, Haltbarkeit und auch Zugriff auf die gespeicherten Informationen.

Die einfachste räumliche Struktur ist der Doppelstrang. Hier liegen sich zwei Nukleinsäureketten in entgegengesetzter Orientierung gegenüber. Sie sind über Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Nukleinbasen miteinander verbunden. Dabei paaren sich jeweils eine Pyrimidinbase mit einer Purinbase, wobei die Art des jeweiligen Paares die Stabilität des Doppelstranges bestimmt. Zwischen Guanin und Cytosin bilden sich drei Wasserstoffbrückenbindungen aus, während Adenin und Thymin nur durch zwei Wasserstoffbrücken verbunden sind (siehe Bild 2). Je höher der GC-Gehalt (Anteil an Guanin-Cytosin-Paaren) ist, desto stabiler ist der Doppelstrang und desto mehr Energie (Wärme) muss aufgewendet werden, um ihn in Einzelstränge zu spalten. Ein Doppelstrang kann aus zwei verschiedenen Nukleinsäuremolekülen bestehen oder nur aus einem einzigen Molekül. Am Ende des Doppelstranges bildet sich dann eine Schlaufe, in der die Kette „umkehrt“, so dass die entgegengesetzte Orientierung entsteht.

Bei der DNA windet sich der Doppelstrang als Ergebnis der vielen verschiedenen Bindungswinkel um seine eigene Achse und bildet eine Doppelhelix. Es gibt sowohl links- als auch rechtsgängige Helices. Dieser um sich selbst gewundene Doppelstrang kann dann noch weiter verdrillt werden und sich um andere Strukturen wie Histone (spezielle Proteine) wickeln. Sinn dieser weiteren Verknäulung ist das Sparen von Platz. Unverdrillt und ausgestreckt wäre die DNA eines einzigen menschlichen Chromosoms etwa 4 cm lang.

Natürliche Nukleinsäuren Nukleinsäuren kommen in allen lebenden Organismen vor. Ihre Aufgabe ist es unter anderem, die genetische Information, den Bauplan des jeweiligen Organismus, zu speichern, mit anderen ihrer Art auszutauschen und an nachfolgende Generationen zu vererben. In allen Organismen tut das die DNA. Nur einige Viren (Retroviren wie zum Beispiel HIV) nutzen die weniger stabile RNA als Speichermedium. Nach der RNA-Welt-Hypothese könnten Ribozyten – zelluläre Organismen mit einem RNA-Genom als universelle gemeinsame Vorfahren der heutigen Lebewesen gestanden haben. Nach neueren Vorstellungen (Natalia Mrnjavac, Bill Martin et al. 2026) könnte sich die Zellularität erst deutlich nach dem Genom (als Träger der Erbinformation) herausgebildet haben: zweimal, sowohl für Bakterien, als auch für Archaeen. Die Evolution (d. h. chemische Evolution) könnte danach zuvor in Gesteinsporen des Sediments alkalischer Hudrothermalschlote im Ozean stattgefunden haben. Der Urvorfahr (, LUCA) allen heutigen Lebens wäre danach dort zu lokalisieren und noch keine Zelle gewesen. Dort hätte dann auch Entwicklung des Gentischen Codes (und ein eventueller Übergang von einem RNA- zu einem DNA-Genom) stattgefunden – Ribozyten hätte es danch nicht gegeben. Es wird auch diskutiert, ob das Leben stattdessen mit einer chimären DNA-RNA-Nukleinsäure begann. Darüber hinaus werden auch andere Nukleinsäuren als Vorgänger von RNA bzw. DNA diskutiert (XNA, s. u.).

Desoxyribonukleinsäure (DNS, DNA)