Die Sichelzellanämie oder Sichelzellenanämie (auch Sichelzellkrankheit und Drepanozytose genannt) ist eine erbliche Erkrankung der roten Blutzellen (Erythrozyten). Sie gehört zur Gruppe der Hämoglobinopathien (Störungen des Hämoglobins) mit abnormen Hämoglobinen und führt zu einer korpuskulären hämolytischen Anämie. Bei den Betroffenen liegt eine Mutation der β-Kette des Hämoglobins vor. Es können entweder alle β-Ketten betroffen sein (schwere, homozygote Form) oder nur ein Teil (mildere, heterozygote Form).
Die Krankheit tritt vor allem bei Personen aus Subsahara-Afrika und deren Nachfahren,Kompaktlexikon Biologie, Spektrum Akademischer Verlag aber auch in Teilen des Mittelmeerraums und des Nahen Ostens bis Indien auf und wurde durch Migration global verbreitet.Frederic Piel, Thomas Williams: Sickle Cell Anemia – History and Epidemiology. In: Fernando Ferreira Costa, Nicola Conran (Hrsg.): Sickle Cell Anemia. From Basic Science to Clinical Practice. Springer, 2016, S. 24. Sie ist nach wie vor in den Entwicklungsländern mit einer hohen Mortalität verbunden. Die Krankheit wurde 1910 von James Herrick und Ernest E. Irons bei einem Patienten aus der Karibik beschrieben und die Bezeichnung Sichelzellenanämie wurde zuerst von Verne R. Mason 1922 benutzt.
Eigenschaften mini|Sichelförmige rote Blutzellen mini|Blutausstrich bei Sichelzellanämie
Die Betroffenen bilden ein abnormes Hämoglobin (Sichelzell-Hämoglobin, HbS), das bei Sauerstoffmangel zur Bildung von Fibrillen neigt. Dabei verformen sich die roten Blutzellen durch die enthaltenen Fasern zu sichelförmigen Gebilden, verklumpen miteinander und verstopfen kleine Blutgefäße,K. Sun, Y. Xia: New insights into sickle cell disease: a disease of hypoxia. In: Current Opinion in Hematology. Band 20, Nummer 3, Mai 2013, S. 215–221. doi:10.1097/MOH.0b013e32835f55f9. PMID 23549375. wodurch eine Entzündung entsteht.E. Sparkenbaugh, R. Pawlinski: Interplay between coagulation and vascular inflammation in sickle cell disease. In: British Journal of Haematology. Band 162, Nummer 1, Juli 2013, S. 3–14. doi:10.1111/bjh.12336. . Durch die Verklumpung und Gefäßverstopfung kann es bei der homozygoten Form zu anfallsartigen schmerzhaften, zum Teil lebensbedrohlichen Durchblutungsstörungen (Sichelzellkrisen) kommen,B. E. Gee: Biologic complexity in sickle cell disease: implications for developing targeted therapeutics. In: TheScientificWorldJournal. 2013, S. 694146. doi:10.1155/2013/694146. . die unter anderem zu venösen Thrombosen führen können.M. Y. Lim, K. I. Ataga, N. S. Key: Hemostatic abnormalities in sickle cell disease. In: Current Opinion in Hematology. Band 20, Nummer 5, September 2013, S. 472–477. doi:10.1097/MOH.0b013e328363442f. PMID 23817169. Heterozygot Betroffene, bei denen nur eines der beiden Hämoglobin-Gene verändert ist, sind vor den schweren Verlaufsformen der Malaria geschützt. Dadurch ist das mutierte Hämoglobin-Gen in Malariagebieten relativ verbreitet.
Die Zerstörung roter Blutkörperchen führt zu einer schweren chronischen Blutarmut (hämolytische Anämie). Aufgrund der Neigung des Hämoglobin S zur Polymerisation und der sichelförmigen Deformierung der Erythrozyten kommt es zu Verschlüssen kleiner Arterien mit rezidivierenden Durchblutungsstörungen. Dies führt zu starken Schmerzen und Schäden in multiplen Organsystemen: Gehirn (ischämischer Schlaganfall), Milzinfarkt, Lunge (Lungenentzündung, pulmonale Hypertonie), Auge, Herz- und Nierenversagen, Muskel, Knochen (Osteonekrose) oder Priapismus. Die Lebenserwartung ist vermindert.S. Sheth, M. Licursi, M. Bhatia: Sickle cell disease: time for a closer look at treatment options? In: British Journal of Haematology. Band 162, Nummer 4, August 2013, S. 455–464. doi:10.1111/bjh.12413 Eine Glomerulopathie mit Hyperfiltration tritt bei bis zu einem Drittel der Patienten mit homozygotem Phänotyp schon in der Kindheit auf. Schäden im Bereich des Nierenmarks führen zu Papillennekrosen, Verlust der Konzentrationsfähigkeit der Nieren und blutigem Urin (Makrohämaturie). Schäden im Bereich der Nierenkörperchen (Glomeruli) führen zu vermehrter Eiweißausscheidung im Urin (Mikro- und Makroalbuminurie, nephrotisches Syndrom). Bei der feingeweblichen Untersuchung ist die vorherrschende glomeruläre Schädigung die fokal segmentale Glomerulosklerose. Bei bis zu einem Drittel der Patienten kommt es in den ersten Lebensjahrzehnten zum Auftreten einer Proteinurie, in fünf Prozent zu einem terminalen Nierenversagen.Harrisons Innere Medizin, 15. Auflage, S. 1754.
Nur homozygote Träger des Sichelzellgens zeigen diese starke Ausprägung der Krankheit, bei der das gesamte Hämoglobin abnormes Sichelzellhämoglobin (irreguläres Hämoglobin) ist. In heterozygoten Trägern ist nur etwa ein Prozent aller Erythrozyten deformiert. Die Symptome verschlimmern sich erheblich, wenn die Patienten körperlich stark aktiv sind oder sich in großen Höhen befinden. Dies liegt daran, dass sich die Sichelform der Erythrozyten bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck bildet, weil unter diesen Bedingungen das Hämoglobin faserig ausfällt (die Löslichkeit von Hämoglobin bei Sichelzellanämie ist 25-fach geringer als die Löslichkeit von normalem Hämoglobin).
Etwa ab dem sechsten Lebensmonat, wenn der Abbau des fetalen Hämoglobins bereits weit fortgeschritten ist, können erstmals Symptome auftreten. Sie äußern sich dann meist in einer sogenannten Sichelzellkrise: Durch äußere Einflüsse wie Anstrengung sinkt der Sauerstoffpartialdruck im Blut, die Sichelzellen werden hämolytisch.
Ursache Aufgrund einer Punktmutation im HBB-Gen (c.20A>T) auf Chromosom 11 ist bei der Sichelzellenanämie an der Position sechs der β-Globin-Protein-Untereinheit des Hämoglobins die Aminosäure Glutaminsäure durch Valin ersetzt.ClinVar (Studienverzeichnis): NM_000518.5(HBB):c.20A>T (p.Glu7Val) AND HEMOGLOBIN S Die Bezeichnung dieser Variante in offizieller genetischer Nomenklatur lautet HBB-p.E6V. Die betroffenen Erythrozyten verformen sich bei abnehmendem Sauerstoffpartialdruck sichelförmig, verfangen sich leicht in den Kapillaren und lysieren überdies sehr schnell. Durch die Hämolyse werden Hämoglobin, Arginase und freie Sauerstoffradikale freigesetzt. Freies Hämoglobin bindet Stickstoffmonoxid etwa 1000-mal stärker als intrazelluläres, und Arginase verwandelt Stickstoffmonoxid zu Nitrit und Nitrat. Stickstoffmonoxid ist der wichtigste Vasodilatator, und die Konzentrationsabnahme führt zur Gefäßverengung und somit zu Durchblutungsstörungen.
Das Sichelzellenhämoglobin wird als HbS bezeichnet im Gegensatz zum HbA, dem normalen Hämoglobin des erwachsenen Menschen. Heterozygote Träger des Merkmals bilden neben dem HbS auch HbA in ausreichender Menge, um die Funktion der Erythrozyten bei diesen Menschen weitgehend aufrechtzuerhalten.
Am Beispiel der Sichelzellenanämie wurde erstmals der Zusammenhang eines Defekts eines Moleküls mit einer Krankheit nachgewiesen, in einer berühmten Arbeit von Linus Pauling, Harvey Itano und Seymour Jonathan Singer von 1949.L. Pauling, Harvey A. Itano, S. J. Singer, Ibert C. Wells: Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease, Science, Band 110, 1949, S. 543–548.D. Lowe, Das Chemiebuch, Librero 2017, S. 354. Der Unterschied des Hämoglobins beider roter Blutkörperchen zeigte sich in der Gel-Elektrophorese, die Itano durchführte. Die Autoren vermuteten schon, dass Unterschiede in den Aminosäuren vorlagen, was Vernon Ingram 1956 bestätigte, der auch zeigte, dass der Unterschied im Austausch genau einer Aminosäure bestand. Die Vererbungsmuster der Krankheit klärte ebenfalls 1949 James V. Neel (1915–2000).
Vererbung Sichelzellenanämie ist eine autosomal kodominante Erbkrankheit. Das Erbgut eines Gesunden enthält die beiden unvollständig dominanten (auf molekularem Niveau sind A und S kodominant) Allele (AA) für das Hämoglobin A. Seine roten Blutkörperchen sind stets elastisch. Ein Überträger (Konduktor) mit dem Genotyp AS (=heterozygot) enthält sowohl das Allel A als auch das mutierte Allel S, welches das veränderte Hämoglobin S verursacht. Seine roten Blutkörperchen enthalten HbA und HbS im Verhältnis 1:1. Unter Normalbedingungen zeigen die roten Blutkörperchen keine Veränderungen, die Krankheit kommt nicht zum Ausbruch. Erst unter sehr starkem Sauerstoffmangel verformen sich die roten Blutkörperchen zu sichelförmigen Gebilden, was die Durchblutung der Organe beeinträchtigt. Ein Träger des Genotyps SS (homozygot) stellt nur das veränderte HbS her. Schon unter physiologischem Sauerstoffmangel, wie er z. B. in den Kapillaren sauerstoffverbrauchender Organe herrscht, kommt es zu einer starken Verformung der roten Blutkörperchen. Sie verlieren ihre Elastizität und verhaken leicht miteinander. Dadurch kommt es zu einem Verschluss der Kapillaren. Unter normalen Bedingungen ist das Hämoglobin in den roten Blutkörperchen stets fein verteilt. Bei abnehmendem pH-Wert und Sauerstoffgehalt des Blutes kommt es beim HbS zu einer Verklumpung der Hämoglobinmoleküle zu stäbchenförmigen, kristallinen Gebilden. Dadurch wird der Erythrozyt sichelförmig verformt und verliert seine Elastizität.
Diagnose Die Diagnose der Sichelzellanämie erfolgt zunächst anamnestisch, wobei die Herkunft und andere Fälle der Erkrankung in der Familie erfragt werden sollten; danach klinisch anhand der gebotenen Symptome und schließlich im Labor, wo in einem Blutbild eine hämolytische Anämie erscheinen kann und bei Untersuchung des Blutes unter dem Mikroskop die typisch geformten Drepanozyten erscheinen - insbesondere, wenn das Blut für 24 h unter Sauerstoffabschluss gelagert wurde (Sichelzelltest). Außerdem kann eine Elektrophorese des Hämoglobins die veränderten Moleküle beweisend identifizieren. Schließlich kann auch der Genabschnitt für das Hämoglobin in einer Restriktionsanalyse untersucht werden und die Punktmutation auf der Ebene der DNA aufzeigen.
Stammbaumanalyse Sind die Genotypen der Eltern bekannt, kann die Wahrscheinlichkeit berechnet werden, mit der die Sichelzellenanämie bei einem Kind auftritt: Genotypder Eltern Genotypender Kinder Vererbungswahrscheinlichkeiten und Phänotyp der Kinder AA x AA AA 100 % gesunde Kinder AA × AS AA 50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind gesund ist AS 50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind heterozygoter HbS-Träger wird AS × AS AA 25 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind gesund ist AS 50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind heterozygoter HbS-Träger wird SS 25 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von der schwereren, homozygoten Form betroffen ist AA × SS AS 100 % alle Kinder werden heterozygote HbS-Träger AS × SS AS 50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind heterozygoter HbS-Träger wird SS 50 % Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind von der schwereren, homozygoten Form betroffen ist SS × SS SS 100 % Die Kinder haben mit Sicherheit die schwerere, homozygote Form
Sichelzelltest Das zu untersuchende Blut wird mit EDTA versetzt und über 24 Stunden unter Sauerstoffabschluss gelagert. Durch den eintretenden Sauerstoffmangel in den Erythrozyten entstehen die Sichelformen der Zellen, die im Mikroskop bei 40-facher Vergrößerung gut erkannt werden können. Zusätzlich kann durch Zugabe von Natriummetabisulfit der Effekt der Sichelzellbildung beschleunigt werden.
Elektrophorese mini|Hämoglobin-Gelelektrophorese: Hetero- und homozygotes Vorliegen einer Variante (hier a) lassen sich unterscheiden.