mini|Transmissions-elektronenmikroskopische Aufnahme eines Dünnschnittes durch das Telencephalon (Endhirn) eines 11,5 Tage alten Mäuseembryos. In der oberen Bildhälfte in Weiß, das Lumen des Kapillargefäßes. Die Endothelzellen sind über Tight Junctions miteinander verbunden (dunklere „Kanäle“). Weiter unten befinden sich die Adherens Junctions. Die Bildbreite entspricht etwa 4,2 µm. mini|Schematische Darstellung des Nervengewebes: 1) Ependym, 2) Neuron, 3) Axon, 4) Oligodendrozyt, 5) Astrozyt, 6) Myelin, 7) Mikroglia, 8) Kapillargefäß mini|Ein Netzwerk von Kapillaren versorgt Gehirnzellen mit Nährstoffen.
Als Blut-Hirn-Schranke, auch Blut-Gehirn-Schranke oder Blut-Hirn-Barriere genannt, wird die selektive physiologische Barriere zwischen den Flüssigkeitsräumen des Blutkreislaufs und dem Zentralnervensystem bezeichnet.
Diese besondere Abgrenzung des Bluts (intravasal) vom extravasalen Raum in Gehirn und Rückenmark ist bei allen Landwirbeltieren (Tetrapoda) ausgebildet und ermöglicht es, für das Nervengewebe eigene Milieubedingungen aufrechtzuerhalten (Homöostase). Im Wesentlichen wird diese Barriere von Endothelzellen gebildet, die hier in den kapillaren Blutgefäßen über Tight Junctions eng miteinander verknüpft sind.
Die Blut-Hirn-Schranke schützt das Gehirn vor im Blut zirkulierenden Krankheitserregern, Toxinen und Botenstoffen. Sie stellt einen hochselektiven Filter dar, über den die vom Gehirn benötigten Nährstoffe zugeführt und die entstandenen Stoffwechselprodukte abgeführt werden. Die Ver- und Entsorgung wird durch eine Reihe spezieller Transportprozesse gewährleistet.
Andererseits erschwert diese Schutzfunktion des Gehirns die medikamentöse Behandlung einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen, da auch sehr viele Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können. Die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke ist ein aktuelles Forschungsgebiet, um auch diese Krankheiten behandeln zu können. Nur sehr wenige – ausgesprochen seltene – Erkrankungen stehen in unmittelbarem Zusammenhang mit der Blut-Hirn-Schranke, während sie selbst von einer deutlich höheren Anzahl weitverbreiteter Erkrankungen betroffen sein kann. Eine so hervorgerufene Störung oder Schädigung der Blut-Hirn-Schranke ist eine sehr ernst zu nehmende Komplikation.
Die ersten Versuche, die auf die Existenz dieser Barriere hindeuteten, führte Paul Ehrlich 1885 durch. Er interpretierte seine Versuchsergebnisse allerdings falsch. Der endgültige Nachweis der Blut-Hirn-Schranke erfolgte 1967 durch elektronenmikroskopische Untersuchungen.
Aufgaben der Blut-Hirn-Schranke Die komplexen Funktionen des Gehirns sind an hochempfindliche elektrochemische und biochemische Vorgänge gebunden, die nur in einem konstanten inneren Milieu, dem Homöostat, weitgehend störungsfrei ablaufen können. So dürfen beispielsweise Schwankungen des Blut-pH-Wertes nicht an das Gehirn weitergegeben werden. Schwankungen der Kalium-Konzentration würden das Membranpotenzial der Nervenzellen verändern. Die in den Blutgefäßen zirkulierenden Neurotransmitter dürfen nicht in das Zentralnervensystem gelangen, da sie den Informationsfluss der dort vorhandenen Synapsen erheblich stören würden. Zudem sind die Neuronen bei einer durch eine Milieuschwankung hervorgerufenen Schädigung nicht regenerationsfähig.S. Wolf et al.: Die Blut-Hirn-Schranke: Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems. In: Naturwissenschaften 83, 1996, S. 302–311. doi:10.1007/BF01152211. Letztlich muss das Gehirn, als zentral steuerndes Organ, auch vor der Einwirkung körperfremder Stoffe, wie beispielsweise Xenobiotika und Krankheitserregern, geschützt werden. Die weitgehende Undurchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke für im Blut befindliche Pathogene, Antikörper und Leukozyten macht sie zu einer immunologischen Barriere.W. Risau et al.: Immune function of the blood-brain barrier: in complete presentation of protein (auto-)antigens by rat brain microvascular endothelium in vitro. In: Journal of Cell Biology 110, 1990, S. 1757–1766. PMID 1692329.B. Bauer: In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen. Dissertation, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2002.
Andererseits entstehen durch den hohen Energiebedarf des Gehirns – im Vergleich zu anderen Organen – überdurchschnittlich große Mengen von Stoffwechsel-Abbauprodukten, die über die Blut-Hirn-Schranke auch wieder abgeführt werden müssen.S. Ohtsuki: New aspects of the blood-brain barrier transporters; its physiological roles in the central nervous system. In: Biol Pharm Bull. 27, 2004, S. 1489–1496. PMID 15467183 (Review).
Um all diese Funktionen (Versorgung, Entsorgung und Homöostase) zu gewährleisten, weist das zerebrale Blutgefäßsystem der Wirbeltiere, im Vergleich zum peripheren Blutgefäßsystem, eine Reihe von strukturellen und funktionellen Unterschieden auf. Diese Differenzierung bewirkt eine weitgehende Abtrennung des Gehirns vom umgebenden extrazellularen Raum und ist für den Schutz des empfindlichen neuronalen Gewebes sowie für den Erhalt eines konstanten inneren Milieus von essenzieller Bedeutung.
Veränderungen der Funktion der Blut-Hirn-Schranke bewirken Änderungen des Zustands des Zentralnervensystems(ZNS), was wiederum zu Funktionsstörungen oder Erkrankungen im ZNS führen kann. Dementsprechend steht eine Reihe neurologischer Erkrankungen mittelbar oder unmittelbar mit der Blut-Hirn-Schranke in Verbindung.
Anatomie der Blut-Hirn-Schranke mini|links|Die Blut-Hirn-Schranke, vom Gehirn bis zu den Tight Junctions mini|Vergleich zwischen peripheren und zerebralen Kapillaren mini|Schematischer Aufbau der Blutgefäße im Gehirn von der Pia-Arterie über Arteriolen zu Kapillaren.
Das wesentliche Element der Blut-Hirn-Schranke bilden die Endothelzellen mit ihren Tight Junctions. Für Funktion sowie Aufbau und Entwicklung der Blut-Hirn-Schranke sind jedoch noch zwei andere Zelltypen, die Perizyten und die Astrozyten, von großer Bedeutung. Die Zell-Zell-Interaktionen zwischen Endothelzellen, Perizyten und Astrozyten sind so eng wie bei sonst keinen anderen Zellen. Diese drei Zelltypen zusammen bilden die Blut-Hirn-Schranke der meisten Wirbeltiere, die endotheliale Blut-Hirn-Schranke.M. Bundgaard. N. J. Abbott: All vertebrates started out with a glial blood-brain barrier 4-500 million years ago. In: Glia. 56, 2008, S. 699–708. PMID 18338790.W. M. Pardridge: Molecular biology of the blood–brain barrier. In: Mol Biotechnol, 30, 2005, S. 57–69. PMID 15805577 (Review). Die nachfolgenden anatomischen Angaben beziehen sich auf die endotheliale Blut-Hirn-Schranke der Wirbeltiere. Die bei einigen Wirbeltieren und vielen Wirbellosen ausgebildete gliale Blut-Hirn-Schranke wird am Ende dieses Kapitels gesondert aufgeführt.
Das Endothel mini|links|Elektronenmikroskopische Aufnahme eines Querschnittes eines peripheren Blutgefäßes. Der Durchmesser der Kapillare beträgt 7 bis 8 µm. In der Mitte in schwarz ein Erythrozyt.
Die Kapillargefäße werden – wie in den peripheren Blutgefäßen auch – von Endothelzellen gebildet. Das Endothel peripherer Kapillaren hat, für den Austausch von Wasser und darin gelösten oder suspendierten Stoffen zwischen dem Blut und der extrazellulären Flüssigkeit des umliegenden Gewebes, Öffnungen (Fenestrierungen) von ca. 50 nm Durchmesser und Zwischenzellspalten von 0,1 bis 1 µm Weite. Zwischen den Endothelzellen im Gehirn gibt es dagegen keine Fenestrierungen und keine Intrazellularspalten,J. C. Lee: Evolution in the concept of the blood-brain barrier phenomen. In: Progress in neuropathology. Band 1. Verlag Grune und Stratton, 1971, ISBN 0-88167-188-6, S. 84–145. weshalb man auch von einem kontinuierlichen Endothel spricht.M. Pavelka, J. Roth: Funktionelle Ultrastruktur. Verlag Springer, ISBN 3-211-83563-6, S. 234–235. Die dem Innenraum der Kapillare zugewandte (luminale) Membran unterscheidet sich bezüglich der Art der Membranproteine erheblich von der dem Interstitium zugewandten apikalen Seite.
Die Anzahl an pinozytotischen Vesikeln, die eine Endozytose von gelösten Substanzen ermöglichen, ist im Endothel des Gehirns sehr gering.J. Cervos-Navarro: Elektronenmikroskopische Befunde an den Kapillaren der Hirnrinde. In: Arch Psychiatr Nervenkr 204, 1963, S. 484–504. PMID 14082797.B. T. Hawkins und T. P. Davis: The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease. In: Pharmacol Rev 57, 2005, S. 173–185. PMID 15914466 (Review).
mini|Vergleich des Permeabilitätsoberflächenproduktes von Kapillargefäßen verschiedener Organe. Die Durchlässigkeit der Kapillaren für fünf verschiedene Modellsubstanzen unterschiedlicher Größe (halblogarithmische Darstellung).
Im Gegensatz dazu ist die Anzahl an Mitochondrien etwa 5- bis 10-mal höher als in den peripheren Kapillaren. Dies ist ein Hinweis auf einen hohen Energiebedarf der Endothelien – unter anderem für aktive Transportprozesse – und eine hohe Stoffwechselaktivität. Die Blut-Hirn-Schranke ist nicht nur eine physikalische, sondern auch eine metabolische beziehungsweise enzymatische Barriere.S. Nobmann: Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke. Dissertation, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2001.R. S. el-Bacha, A. Minn: Drug metabolizing enzymes in cerebrovascular endothelial cells afford a metabolic protection to the brain. In: Cell Mol Biol 45, 1999, S. 15–23. PMID 10099836 (Review).M. Chat et al.: Drug metabolizing enzyme activities and superoxide formation in primary and immortalized rat brain endothelial cells. In: Life Sci 62, 1998, S. 151–163. PMID 9488113.A. Minn et al.: Drug metabolizing enzymes in the brain and cerebral microvessels. In: Brain Res Brain Res Rev 116, 1991, S. 65–82. PMID 1907518 (Review).Y. Takahura et al.: Blood-brain barrier: transport studies in isolated brain capillaries and in cultured brain endothelial cells. In: Adv Pharmacol 22, 1991, S. 137–165. PMID 1958501 (Review). In der Zellmembran der Endothelien befindet sich eine Reihe von Enzymen in deutlich höherer Anzahl als beispielsweise bei den Zellen des Parenchyms. Dazu gehören unter anderem γ-Glutamyltransferase, alkalische Phosphatase und Glucose-6-Phosphatase. Metabolisierende Enzyme wie Catechol-O-Methyltransferase, Monoaminooxidase oder Cytochrom P450 sind ebenfalls in einer relativ hohen Konzentration in den Endothelien aktiv.S. Meresse et al.: Bovine brain endothelial cells expres tight junctions and monoamine oxidase activity in long-term culture. In: J Neurochem 53, 1989, S. 1363–1371. PMID 2571674.R. Perrin et al.: Distribution of cytochrom P450 activities towards alkoxyresorufin derivates in rat brain regions, subcellular fractions and isolated cerebral microvessels. In: Biochem Pharmacol 40, 1990, S. 2145–2151. PMID 2242042.R. Bendayan et al.: Functional expression and localization of P-glycoprotein at the blood brain barrier. In: Microsc Res Tech 57, 2002, S. 365–380. PMID 12112443 (Review). Auf diese Weise werden viele Substanzen bereits vor oder während ihres intrazellulären Transportes metabolisiert. Die Endothelzellen sind mit 0,3 bis 0,5 µm äußerst dünn. Enterozyten, die Epithelzellen des Darmes, sind im Vergleich dazu mit 17 bis 30 µm erheblich dicker.Y. Su, P. J. Sinko: Drug delivery across the blood-brain barrier: why is it difficult? how to measure and improve it? In: Expert Opin Drug Deliv 3, 2006, S. 419–435. PMID 16640501 (Review).