Autoimmunerkrankung, Autoimmunkrankheit und Autoimmunität sind in der Medizin übergeordnete Begriffe für Krankheiten, denen eine gestörte Selbsttoleranz des Organismus zugrunde liegt. Die Intoleranz des Immunsystems gegenüber bestimmten körpereigenen Stoffen führt dabei zur Bildung von Antikörpern und autoreaktiven T-Zellen.
Im weiteren Wortsinne werden auch Immunreaktionen gegen das Mikrobiom, also Angriffe auf zum Körper gehörende Mikroorganismen, den Autoimmunerkrankungen zugerechnet. Autoimmunreaktionen ähneln oft Immunreaktionen gegen Krankheitserreger; daneben können Immunkomplexe oder Rezeptoren aktivierende oder blockierende Antikörper zur symptomatischen Krankheit führen.
In westlichen Ländern sind etwa fünf bis zehn Prozent der Bevölkerung von einer Autoimmunkrankheit betroffen, die häufigsten sind Schuppenflechte (Psoriasis), rheumatoide Arthritis, Typ-1-Diabetes, Multiple Sklerose, Morbus Crohn und autoimmune Schilddrüsenerkrankungen (Morbus Basedow und Hashimoto-Thyreoiditis). Viele Autoimmunerkrankungen sind bei Frauen häufiger oder klassischer ausgeprägt als bei Männern. Viele Autoimmunerkrankungen sind bisher unzureichend verstanden und nicht kausal behandelbar; sie bleiben oft lebenslang bestehen und können entzündungshemmend oder immunsuppressiv behandelt werden, um die Beschwerden zu lindern oder die Zerstörung der betroffenen Organe hinauszuzögern oder ganz aufzuhalten.
Als Prototyp aller Autoimmunerkrankungen gilt der systemische Lupus erythematodes.Franz Hrska, Wolfgang Graninger, Michael Frass: Systemerkrankungen. In: Anästhesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie. Band 38, Nr. 11, (November) 2003, S. 719–740, hier: S. 720 f.
Grundüberlegungen Immunzellen verfügen über Mechanismen, mit denen sie Viren, Zellen, Parasiten und auch einzelne chemische Strukturen angreifen und ggf. zerstören können. Dafür ist es nötig, Krankheitserreger zu erkennen, ohne zugleich auch körpereigene Strukturen, nützliche Mikroorganismen (kommensale Flora) oder harmlose Fremdstoffe auf Haut und Schleimhäuten anzugreifen. Immunzellen prüfen ihre Umgebung mittels molekularer Rezeptoren: Starke Bindung an eine Struktur (ein Antigen) aktiviert die Zelle und leitet defensive Maßnahmen ein, insbesondere wenn auch andere Zellen (z. B. T-Helferzelle) einen Erreger erkannt haben und darüber mittels Entzündungsmediatoren informieren. Schon die Unterscheidung zwischen körpereigenen und körperfremden Zellen ist ein nicht zu unterschätzendes Problem, da Krankheitserreger einer sehr raschen Evolution unterliegen, sodass komplexere Lebewesen kaum in der Lage sind, über eine klassische Koevolution geeignete Rezeptoren zur Erkennung sämtlicher Erreger mitzuentwickeln. Gleichwohl existieren einige konservierte Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs), die von vielen Krankheitserregern exprimiert und von Immunzellen über Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) auch erkannt werden; zur effektiven Bekämpfung vieler Erreger sind jedoch spezifischere Rezeptoren notwendig.
Der Mensch besitzt neben der angeborenen auch eine adaptive Immunität in Form von B- und T-Zellen. Jede dieser Zellen exprimiert genau einen Rezeptor, der durch zufällige Rekombination und somatische Hypermutation ihrer DNA zustande kommt. So entsteht zunächst eine große Vielfalt von Immunzellen, deren Antikörper gegen „alles Mögliche“ gerichtet sind. Zellen, die bereits während der Reifung aktiviert werden, reagieren vermutlich auf körpereigene Strukturen und werden deshalb aussortiert; so entsteht die zentrale Toleranz. Entweder werden die T- und B-Zell-Rezeptoren von autoreaktiven Zellen geändert (receptor editing) oder in autoreaktiven Zellen wird der programmierte Zelltod (Apoptose) induziert. Diese Prozesse der zentralen Immuntoleranz finden im Thymus (T-Zellen) bzw. im Knochenmark (B-Zellen) statt. Es ist aber keinesfalls so, dass Rezeptoren nur binden oder nicht binden könnten, vielmehr geht es um die Wahrscheinlichkeit und Stärke der Bindung, es sind alle Abstufungen möglich. Würden sämtliche Zellen entfernt, die körpereigene Strukturen auch nur schwach binden, könnten auch manche Krankheitserreger nicht mehr erkannt werden; zwischen Selbsttoleranz und Abwehrstärke muss also ein Kompromiss gefunden werden. Die Existenz einiger autoreaktiver Zellen und Antikörper ist normal, manche autoreaktive T-Zellen (sogenannte regulatorische T-Zellen) werden gar so umprogrammiert, dass sie bei Aktivierung Immunreaktionen in ihrer Umgebung unterdrücken.
Die zentrale Toleranz wird durch Mechanismen der peripheren Immuntoleranz ergänzt, an dieser Stelle wird auch die Toleranz gegenüber der kommensalen Flora und gegenüber harmlosen Fremdstoffen ausgebildet. Durch Teilung kann eine einzelne Immunzelle einen großen Klon von Zellen des gleichen Rezeptors hervorbringen. Hierfür ist neben der Bindung an ein Antigen aber eine Kostimulation über Entzündungsmediatoren (ausgeschüttet von Zellen der angeborenen Immunität nach Erkennung von PAMPs) nötig, im Falle von B-Zellen (den späteren antikörperproduzierenden Plasmazellen) zudem die direkte Interaktion mit aktivierten T-Zellen. B- und T-Zellen, die harmlose Strukturen erkennen, erhalten normalerweise keine Kostimulation und werden, weil die Zahl der Immunzellen begrenzt ist, von sich teilenden Zellpopulationen verdrängt. Eine Bindung ohne Kostimulation kann zudem den Tod (Apoptose) oder zumindest die „Lähmung“ der Zelle induzieren (Anergie) oder regulatorische T-Zellen hervorbringen. Schließlich gibt es immunprivilegierte Orte (Gehirn, Auge, Hoden), an denen besonders hohe Hürden (Blut-Hirn-Schranke, Blut-Hoden-Schranke) zur Einleitung einer Entzündung bestehen, sodass dort normalerweise keine B- oder T-Zellen aktiviert werden können. Manche autoreaktive Zellen werden schon deswegen nicht aktiviert, weil ihre Zielstrukturen normalerweise nicht in ausreichender Konzentration zugänglich sind, etwa weil sie sich intrazellulär befinden; zur Toleranz trägt daher auch das schnelle Abräumen abgestorbener Zellen durch Fresszellen (Makrophagen) bei.
Die Mechanismen der zentralen und peripheren Immuntoleranz gewährleisten zusammen, dass Immunreaktionen fast immer auf schädliche Eindringlinge begrenzt bleiben. Eine einzelne autoreaktive Zelle, die zufällig all diese Hürden überwindet, kann jedoch eine Autoimmunreaktion in Gang setzen, deren entzündlicher Verlauf Hürden der peripheren Toleranz zu Fall bringen kann (Ausschüttung von Entzündungsmediatoren, Anlockung von Immunzellen, Aufhebung von Immunprivilegien, Verfügbarkeit und Präsentation auch intrazellulärer Antigene durch massenhaften Zelltod, …). Dadurch können weitere autoreaktive Zellen aktiviert werden, die dasselbe Antigen über neue Teilstrukturen angreifen (epitope spreading). Unbekannt ist, wieso viele Autoimmunerkrankungen schubweise verlaufen, statt sich immer weiter selbst zu verstärken, manche nur einmalig für kurze Zeit auftreten oder nach Jahren spontan ausheilen.
Entstehung Die Entstehung von Autoimmunerkrankungen kann am ehesten mit einem Risikofaktormodell (engl. Bad luck and bad genes ungefähr: ‚Pech und schlechte Gene‘) beschrieben werden: Genetische Faktoren einerseits und Umwelt- und andere Faktoren (starker Stress, Infektionen, Schwangerschaft, …) andererseits beeinflussen das Erkrankungsrisiko, ohne dass eine bestimmte genetische Ausstattung oder eine bestimmte Umwelt eine Autoimmunerkrankung sicher bewirken oder verhindern könnte. Dieses Risikomodell ist vermutlich nicht allein Ausdruck unseres unvollständigen Wissens; zur Entstehung einer Autoimmunerkrankung ist Zufall („Pech“) erforderlich, wie am Beispiel einer autoreaktiven B-Zelle, die von einer autoreaktiven T-Zelle zur autoantikörperproduzierenden Plasmazelle aktiviert wird, zu sehen ist: Zunächst müssen zwei Zellen der zentralen Toleranz entgehen, die zufällig dasselbe körpereigene Antigen erkennen. Beide Zellen müssen nun zufällig zur gleichen Zeit auf das Epitop treffen und dabei noch kostimulatorische Signale erhalten. Schließlich müssen sich beide Zellen zufällig in einem Lymphknoten treffen, um überhaupt miteinander interagieren zu können.
Genetische Prädisposition Genomweite Assoziationsstudien haben für viele Autoimmunkrankheiten gezeigt, dass sie gehäuft bei Vorliegen bestimmter Genvarianten auftreten. Die betroffenen Gene kodieren regelmäßig für Rezeptoren von Entzündungsmediatoren und Proteine der intrazellulären Signalverarbeitung, besonders häufig aber für MHC-Moleküle in für die Krankheit charakteristischen Allelen: T-Zellen erkennen anders als B-Zellen nicht direkt Strukturen potentieller Eindringlinge, sondern nur Peptide (kurze Aminosäuresequenzen), die ihnen von anderen Zellen auf bestimmten Membranproteinen, ebenjenen MHC-Molekülen, präsentiert werden. Alle Körperzellen bauen ständig einen Teil ihrer Proteine ab, um Fragmente daraus auf MHC-Molekülen der Klasse 1 zu präsentieren; so ist gewährleistet, dass auch intrazelluläre Erreger sich nicht vor dem Immunsystem verstecken können. Professionell antigenpräsentierende Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen) fressen (phagozytieren) verdächtige Zellen und Zelltrümmer und präsentieren bei der Verdauung entstehenden Peptide über MHC-Moleküle der Klasse 2.
MHC-Moleküle kommen in der Bevölkerung in großer Vielfalt vor, da die genetisch festgelegte Ausformung der Bindungstasche nur die Präsentation passender Peptide ermöglicht. Wie die verschiedenen Varianten von MHC-Molekülen zu den unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen beitragen, ist noch unverstanden.
Umweltfaktoren Ein Umweltfaktor sind Infektionen mit Erregern, die körpereigenen Strukturen ähneln. Solche Erreger sind nicht selten, da für Krankheitserreger ein Selektionsdruck besteht, sich dem Wirtsorganismus anzugleichen, um weniger leicht als fremd erkannt zu werden; diese Strategie wird auch als molekulare Mimikry bezeichnet. In der Immunreaktion gegen das Pathogen werden autoreaktive Immunzellen aktiviert, deren Vermehrung zwar akut nützlich ist, Autoimmunreaktionen aber wahrscheinlicher macht – auch Jahre später noch, da Gedächtniszellen gebildet werden. Zudem können die während der akuten Infektion in großer Menge gebildeten Antikörper kreuzreaktiv sein, also körpereigene Zellen mit ausreichender Affinität binden, sodass diese antikörpervermittelt zerstört werden. Ein Beispiel ist das rheumatische Fieber, bei dem nach einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken durch kreuzreaktive Antikörper auch das Herz angegriffen wird.
Aktuelle Kohortenstudien mit Versichtertendaten von RKI und Uniklinik Dresden zeigen, dass eine überstandene COVID19-Infektion das Risiko für das erstmalige Auftreten von Autoimmunerkrankungen signifikant erhöht. Insbesondere vaskuläre Autoimmunerkrankungen wie Morbus Wegner, Morbus Behcet oder Arteriitis temporalis, aber auch häufigere Erkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis, Rheumatoide Arthritis oder Morbus Basedow können im Rahmen des Symptomkomplexes von Post-COVID/Long COVID neu auftreten.