Retroviren (Retroviridae) sind eine große Familie behüllter Viren mit Einzel(+)-strängigem-RNA-Genom, deren Erbinformation (ss(+)-RNA) dementsprechend in Form von Ribonukleinsäure vorliegt. Anders als bei „normalen“ RNA-Viren aber muss die RNA von Retroviren zunächst einmal mittels reverser Transkription in ein DNA-Molekül umgeschrieben werden, bevor sie als solches in das Genom der Wirtszelle eingebaut und dort aktiv werden kann.
Retroviren können grob in einfache und komplexe Retroviren unterteilt werden. Des Weiteren unterscheidet man zwischen infektiösen exogenen Retroviren (teilweise mit XRV abgekürzt) und den endogenen Retroviren (ERV), die vertikal über die Keimbahn vererbt werden und auf diese Weise Bestandteil des Wirtszell-Genoms werden.
Retroviren infizieren vornehmlich tierische Zellen und sind bei Wirbeltieren allgegenwärtig: Sie infizieren Säugetiere, Vögel, Amphibien, Reptilien und Fische, sind dabei aber meist sehr wirtsspezifisch. Zu ihnen gehören die Erreger einiger weit verbreiteter Infektionskrankheiten, die sowohl bei Menschen als auch bei Tieren pandemisch bzw. epidemisch auftreten. Als Auslöser von Krankheiten beim Menschen sind unter anderem HIV und HTLV-1 bekannt.
Taxonomie mini|350px|Phylogenie der Retroviren. Gattungen, zu denen auch Endogene Retroviren gehören, sind mit Sternchen markiert. 2007 wurde auch ein endogenes Lentivirus beschrieben.Aris Katzourakis, Michael Tristem, Oliver G. Pybus, Robert J. Gifford: Discovery and analysis of the first endogenous lentivirus. In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Apr 10;104(15), S. 6261–6265. PMID 17384150 Historisch wurden die Retroviren zunächst nach ihrem elektronenmikroskopischen Erscheinungsbild in Typ A-, B-, C- oder D-Retroviren eingeteilt. Später folgte eine Klassifikation, die auch biochemische Eigenschaften und den Zelltropismus berücksichtigte. Die Klassifikation unterschied Onkornaviren, Spumaviren und die Lentiviren.
Innere Systematik Die aktuelle, zurzeit verbindliche Taxonomie durch das International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) unterteilt die Retroviren vor allem aufgrund ihrer genetischen Verwandtschaftsverhältnisse wie folgt in zwei Unterfamilien und elf Gattungen:
Familie: Retroviren (Retroviridae) Unterfamilie: Orthoretroviren (Orthoretrovirinae) Gattungen: Alpharetrovirus Betaretrovirus – mit vorgeschlagener Species „Humanes Mammatumorvirus“ Gammaretrovirus Deltaretrovirus – mit Species Primate T-lymphotropic virus 1 (HTLV-1), Primate T-lymphotropic virus 2 (HTLV-2) Epsilonretrovirus Lentivirus – mit Species HIV-1, HIV-2, SIV, BIV, FIV Unterfamilie: Foamy- oder Spumaretroviren (Spumaretrovirinae) Gattungen: Bovines Foamyvirus (Bovispumavirus) Equines Foamyvirus (Equispumavirus) Felines Foamyvirus (Felispumavirus) Prosimiispumavirus Simiispumavirus
Beim Menschen sind bisher fünf Retroviren bekannt: Humanes T-lymphotropes Virus 1 (HTLV-1) und Humanes T-lymphotropes Virus 2 (HTLV-2), beide Deltaretroviren; Humanes Immundefizienz-Virus-1 (HIV-1), Humanes Immundefizienz-Virus Typ II (HIV-2), beide Lentiviren; sowie Xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV), ein Gammaretrovirus. Die menschlichen Retroviren sind denen anderer Primaten so eng verwandt, dass häufig beide Gruppen unter der Bezeichnung Primaten-Retroviren zusammengefasst werden. Es wird davon ausgegangen, dass die entsprechenden menschlichen Retroviren durch Übertragung von Affen-Retroviren auf den Menschen entstanden sind. Bei HTLV-1 und HTLV-2 hat diese Übertragung wohl schon vor Jahrtausenden stattgefunden, für HIV-1 und HIV-2 wahrscheinlich im 20. Jahrhundert. Die Foamyviren wurden in verschiedene Gattungen aufgespalten und bilden jetzt eine Unterfamilie der Retroviren (ICTV-Stand November 2018).
Einfache und komplexe Retroviren Die Unterteilung in einfache und komplexe Retroviren erfolgt nach der Genomorganisation bzw. der Translation von akzessorischen Proteinen. Dabei umfassen erstere Alpha-, Gamma-, Epsilon- und die meisten Betaretroviren, letztere die Deltaretroviren sowie Lenti- und Foamyviren.
Äußere Systematik und Pararetroviren Die Retroviridae gehören mit weiteren Virusfamilien (Belpaoviridae, Metaviridae und Pseudoviridae) zu den revers transkribierenden RNA-Viren der Virusordnung Ortervirales, die auch die Caulimoviridae als revers transkribierende DNA-Viren enthält. Die Caulimoviridae werden manchmal mit den nicht näher verwandten, aber ebenfalls revers transkribierenden DNA-Viren der Hepadnaviridae als Pararetroviren (Baltimore-Gruppe 7) klassifiziert.
Geschichte der Retrovirologie Seit dem 19. Jahrhundert waren bei Haustieren Krankheiten wie die Bovine Leukose oder Jaagsiekte bei Schafen bekannt, ihre Ursache blieb jedoch unklar. 1904 wurde für die erste durch Retroviren verursachte Krankheit, die Ansteckende Blutarmut der Einhufer, durch zwei französische Tierärzte, Vallée und Carré, gezeigt, dass sie sich mit einem Filtrat auf andere Pferde übertragen ließ. Onkogene (Tumoren auslösende) Retroviren wurden seit 1908 untersucht, als die dänischen Pathologen Vilhelm Ellermann und Oluf Bang zeigten, dass sich durch zellfreie Filtrate Hühnerleukämie auf andere Hühner übertragen ließ und damit die erste ansteckende Krebserkrankung beschrieben.V. Ellermann, O. Bang: Experimentelle Leukämie bei Hühnern. In: Zentralbl. Bakteriol. Parasitenkd. Infectionskr. Hyg. Abt. Orig. 46, 1908, S. 595–609. Dieses Virus ist heute als aviäres Leukosevirus (ALV) bekannt, zunächst wurde die Leukose jedoch nicht als echte Leukämie angesehen und Leukämien wurden nicht als echte Tumoren betrachtet. Diese frühen Untersuchungen blieben innerhalb der Wissenschaftsgemeinde weitgehend unbeachtet, erst viel später konnte ihre Bedeutung im Zusammenhang mit Retroviren erkannt werden. Peyton Rous stellte 1911 fest, dass mit zellfrei filtrierten Extrakten aus Hühnersarkomen gesunde Hühner infiziert werden konnten, die daraufhin ebenfalls Tumoren entwickelten. Auch Alexis Carrel und Montrose T. Burrows forschten zwischen 1911 und 1914 über dieses Gebiet.Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 56. Das Virus wurde später nach ihm Rous-Sarkom-Virus (RSV) genannt und Rous erhielt 1966, 54 Jahre nach seiner Erstbeschreibung, den Nobelpreis. Erst 1961 wurde festgestellt, dass Rous-Sarkom-Viren Ribonukleinsäure (RNA) enthalten, sie wurden daher (bis 1974) als RNA-Tumorviren bezeichnet.
Die Entdeckung, dass Viren Tumoren auslösen können, bestätigte sich 1936 auch bei Säugetieren: John J. Bittner beschrieb das Maus-Mammatumorvirus (MMTV). 1951 wurde das Murine Leukämievirus (MLV) isoliert und erstmals die vertikale Übertragung von Eltern auf die Nachkommen beschrieben. 1964 wurde von Howard M. Temin die Provirus-Hypothese vorgeschlagen, da beobachtet wurde, dass Zellen, die durch RSV „transformiert“ wurden (Tumor-Eigenschaften erhielten), auch in Abwesenheit des Virus die transformierten Eigenschaften beibehielten. Aus diesem Grund postulierte Temin in Anlehnung an temperente Bakteriophagen, von denen man bereits wusste, dass sie ins Genom ihres Wirts integrieren können, dass die RNA-Tumorviren dies ebenfalls tun. Bereits 1960 war von André Lwoff vorgeschlagen worden, dass DNA-Tumorviren (Polyomaviren) in das Genom ihres Wirts integrieren können. 1968 wurde gezeigt, dass diese Annahme zutrifft. Dass auch RNA-Tumorviren über die Keimbahn vererbt werden können, wurde weiterhin als bizarr betrachtet.Robin A. Weiss: The discovery of endogenous retroviruses. In: Retrovirology. 2006 Oct 3;3, S. 67. Review. PMID 17018135
Endogene Retroviren wurden gegen Ende der 1960er Jahre entdeckt. Die Vermutung, dass ganze virale Genome durch ihre Wirte nach den Mendelschen Regeln weitervererbt werden, war eine völlig neue Vorstellung, und die Provirus-Hypothese von Temin wurde immer noch nicht allgemein akzeptiert, teilweise sogar für unmöglich gehalten. Die Reverse Transkriptase, durch die RNA in DNA umgeschrieben wird, wurde 1970 nachgewiesen, und die Familie der RNA-Tumorviren als Folge 1974 in Retroviren umbenannt. Temins Provirus-Hypothese erwies sich nach der Entdeckung der Reversen Transkriptase endgültig als zutreffend.
Zu Beginn der 1970er Jahre wurden auch die ersten viralen Proteine beschrieben und im Verlauf der darauffolgenden Jahre der Replikationszyklus der Retroviren nach und nach in groben Zügen aufgeklärt. 1978 wurden die LTR-Regionen (Long Terminal Repeats) im Genom der Retroviren entdeckt, zwei Jahre später wurde ein Jumping scheme für den komplexen Vorgang der reversen Transkription vorgeschlagen. Die Technik der DNA-Sequenzierung, die Anfang der 1980er Jahre aufkam, führte 1981 zur ersten Publikation der vollständigen genomischen Sequenz eines Retrovirus, des Moloney murine leukemia virus.
1980 erfolgte die Erstbeschreibung des humanen T-Zell-Leukämie-Virus Typ 1 (HTLV-1), des ersten Retrovirus, das den Menschen infiziert, nachdem viele Jahre lang erfolglos in allen möglichen Tumorgeweben des Menschen nach Retroviren gesucht wurde. Kurze Zeit darauf entdeckten Luc Montagnier und Françoise Barré-Sinoussi (Nobelpreis für Medizin 2008) das HIV-1, HIV-2 folgte 1986. Spätestens seitdem 1988 klar wurde, dass HIV die Ursache der Immunschwächeerkrankung AIDS ist, entwickelte sich die Retrovirologie von einer eher exotischen Grundlagenforschung zu dem am intensivsten beforschten Gebiet in der Virologie mit großer Bedeutung für die Gesundheitswissenschaften.
Aufbau mini|hochkant=1.7|Virusproduktion und Aktivität des Verpackungssignals ψ mini|hochkant=1.7|Schema eines typischen Retrovirusgenoms von 5' nach 3'
Viruspartikel Infektiöse Retrovirus-Partikel haben einen Durchmesser von etwa 100 nm. Sie besitzen ein Kapsid, das von einer Virushülle umgeben ist, die aus der Zytoplasmamembran der Wirtszelle abgeschnürt wurde und mit viralen Glykoproteinen durchsetzt ist, sowie einen „Kern“ innerhalb des Kapsids aus weiteren Proteinen und einem Ribonukleinsäure-Komplex.
Genom Das Genom der Retroviridae ist dimer: Es ist diploid angelegt, d. h. es besteht aus zwei identischen linearen Segmenten (Molekülen). Diese Segmente sind eine Einzelstrang-RNA (ssRNA) mit positiver Polarität, ihre Länge beträgt 7–12, nach anderen Angaben 2,4–13,3 kb (Kilobasen, d. h. Nukleotide).ICTV: Virus Properties by Family Taxon Name Match: "Retroviridae". Jedes Virion hat also eine zusätzliche Kopie seines Genoms; diese werden von den wirtseigenen Transkriptions-Enzymen übersetzt und synthetisiert, wofür sie eine spezifische zelluläre tRNA benötigen. Das provirale Genom eines einfachen Retrovirus enthält in der Regel drei Gene und zwei Long Terminal Repeats (LTRs), die sich am Anfang und am Ende befinden und Informationen zur Steuerung der Expression der viralen Gene enthalten. Bei den drei Genen handelt es sich um gag (Gruppenspezifisches Antigen), pol (Polymerase) und env (envelope). gag codiert die Matrix-, Kapsid- und Nukleokapsidproteine. pol codiert die viralen Enzyme Protease, Reverse Transkriptase (mit RNase H) und Integrase. Bei den Beta- und Deltaretroviren hat die Protease ein eigenes Leseraster (pro) und bei den Alpharetroviren befindet sich die Information für die Protease im gag-Gen. env codiert die Proteine der Hülle. An regulatorischen Sequenzen gibt es im 5'-Bereich eine mit ψ (psi) bezeichnete Sequenz, die ein Signal für das Verpacken der RNA in die Viruspartikel ist, eine Primerbindungsstelle (PBS), an die sich die jeweilige tRNA anlagern kann und einen Promotor. Im 3'-Bereich finden sich ein oder mehr Polypurintrakte, die bei der reversen Transkription essentiell sind.