mini|REM-Aufnahme von HeLa-Zellen während der Apoptose (Mitte) und gesund (oben rechts) mini|300px|Ablauf der Apoptose (Schema rechts) mini|300px|Apoptotische Zelle in einer Mausleber
Die Apoptose (, von ) ist eine Form des programmierten Zelltods. Es ist ein „Suizidprogramm“ einzelner biologischer Zellen. Dieses kann von außen angeregt (etwa durch Immunzellen) oder aufgrund von zellinternen Prozessen ausgelöst werden (etwa nach starker Schädigung der Erbinformation). Im Gegensatz zum anderen bedeutenden Mechanismus des Zelltods, der Nekrose, wird die Apoptose von der betreffenden Zelle selbst aktiv durchgeführt und ist somit Teil des Stoffwechsels der Zelle. Dadurch unterliegt diese Form des Zelltods strenger Kontrolle, und es wird gewährleistet, dass die betreffende Zelle ohne Schädigung des Nachbargewebes zugrunde geht.
Im Unterschied zu den anderen Formen des programmierten Zelltods spielen bei der Apoptose proteolytische Enzyme, sogenannte Caspasen, eine zentrale Rolle.I. Böhm, H. Schild: Apoptosis: the complex scenario for a silent cell death. In: Molecular imaging and biology. Band 5, Nummer 1, Jan-Feb 2003, S. 2–14, . PMID 14499155. (Review).
Der deutsch-schweizerische Naturforscher Carl Vogt entdeckte 1842 als erster die Apoptose beim Studium der Entwicklung von Kaulquappen der Gemeinen Geburtshelferkröte.C. Vogt: Untersuchungen über die Entwicklungsgeschichte der Geburtshelferkröte (Alytes obstetricans). Jent & Gassmann, Solothurn, Schweiz 1842. Die große Bedeutung dieser Entdeckung wurde (erst) über 100 Jahre später erkannt. 1972 prägten John F. R. Kerr, Andrew Wyllie und Alastair R. Currie von der University of AberdeenJ. F. Kerr, A. H. Wyllie, A. R. Currie: Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. In: British journal of cancer. Band 26, Nummer 4, August 1972, S. 239–257, . PMID 4561027. . (Review). das Fachwort ‚Apoptose‘ (englisch apoptosis).M. E. Peter, A. E. Heufelder, M. O. Hengartner: Advances in apoptosis research. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 94, Nummer 24, November 1997, S. 12736–12737, . PMID 9398063. . (Review).
Vorkommen Während der Entwicklung eines Organismus ist Apoptose essentiell: bei der Metamorphose von der Kaulquappe zum Frosch oder der Degeneration der Häute zwischen den Fingern/Zehen (Interdigitalhäute) werden gezielt Zellen zur Apoptose angeregt durch apoptotischen Zelltod der Zellen von Glaskörper und Linse des Linsenauges wird die Lichtdurchlässigkeit der Augenlinse erreicht zur Gewährleistung der richtigen „Verschaltung“ von Hirnstrukturen sowie einzelner Nervenzellen sterben bis zur Hälfte aller ursprünglich entstandenen Nervenzellen noch vor der Geburt wieder ab
Aber auch im adulten Organismus ist sie unerlässlich: zur Kontrolle der Zellzahl und der Größe von Geweben bei der Verjüngung von Geweben (z. B. beim Riechepithel der Nase) bei Selektion und Abbau unnötiger oder potentiell schädlicher Zellen des Immunsystems zur Eliminierung entarteter Zellen zur Gewährung der Plastizität im zentralen Nervensystem zur Selektion von Keimzellen (ca. 95 Prozent der Keimzellen werden vor dem Erreichen ihrer Reife apoptotisch getötet) bei der holokrinen Sekretion, d. h. bei den Talgdrüsen des Menschen Gegenwärtig wird die Apoptose besonders im Zusammenhang mit der Krebsentstehung und verschiedenen Autoimmunerkrankungen erforscht. Ein Ziel der Krebsforschung ist es, kontrollierte Apoptose bei entarteten Zellen auszulösen. Doch auch die Krebszellen nutzen den Apoptosemechanismus, um menschliche Abwehrzellen, sogenannte tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), auszuschalten. So findet man an der Oberfläche verschiedener Tumorzelllinien ein Apoptose-auslösendes Protein, den CD95-Liganden (Fas Ligand). Diesen Mechanismus bezeichnet man als tumor counterattack.
Apoptose erzeugt Lecks im einschichtigen Epithel der menschlichen Darmschleimhaut, die bei Entzündungen vermehrt auftreten und die Barrierefunktion des Darmepithels beeinträchtigen.Alfred H. Gitter, Kerstin Bendfeldt, Jörg-Dieter Schulzke, Michael Fromm: Leaks in the epithelial barrier caused by spontaneous and TNF-alpha-induced single-cell apoptosis. In: FASEB J. Band 14, Nummer 12, September 2000, S. 1749–1753. . PMID 10973924. Die Frage, welche Rolle Apoptose bei neurodegenerativen Krankheiten (wie z. B. Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Morbus Parkinson, ALS) spielt, wird derzeit ebenfalls heftig diskutiert und auf diesem Gebiet laufen verschiedenste Forschungen.
Auch in einzelligen Organismen wurden Anzeichen von Apoptose gefunden. In Saccharomyces cerevisiae (Backhefe, Bierhefe) werden – besonders in alten Zellen – verschiedene Marker von Apoptose (DAPI, TUNEL-Färbung) sichtbar. Über evolutionäre Gründe für das Vorhandensein von Apoptose in Einzellern wird spekuliert. Eine Theorie besagt, dass sich einzelne schadhafte Zellen opfern und zum Wohle des Kollektivs „Suizid“ begehen. Dadurch werden Nährstoffe eingespart, die somit den anderen Zellen zur Verfügung stehen. Ziel ist es schließlich, das Genom zu erhalten, das ja auch in den anderen Zellen praktisch identisch vorhanden ist.
Unterschied Apoptose ↔ Nekrose Apoptose und Nekrose sind normalerweise leicht zu unterscheiden. Die Apoptose beginnt mit einem Schrumpfen der Zelle, und die DNA wird durch Endonukleasen in definierte Stücke zerlegt, Die DNA-Fragmente sind durch die TUNEL-Methode im Chromatin nachweisbar oder erscheinen in einem Gel nach Elektrophorese als DNA-Leiter.
Bei der Nekrose hingegen schwillt die Zelle an, wobei ihre Plasmamembran zerstört wird. Als Folge kommt es zu kleinen lokalen Entzündungen, da Zytoplasma und Zellorganelle in den Extrazellularraum freigesetzt werden. Makrophagen (Fresszellen) beseitigen die Bruchstücke der Zellen.
Gegenüber der Nekrose ist die Apoptose die häufigere Form des Zelltods. In bestimmten Fällen lassen sich Apoptose und Nekrose allerdings nicht scharf trennen. Der Übergang zwischen beiden Formen des Zelltods ist dann fließend und wird Aponekrose genannt.Lucia Formigli, Laura Papucci, Alessia Tani, Nicola Schiavone, Alessio Tempestini, Giovanni E. Orlandini, Sergio Capaccioli, Sandra Zecchi-Orlandini: Aponecrosis: Morphological and biochemical exploration of a syncretic process of cell death sharing apoptosis and necrosis. In: Journal of Cellular Physiology. Band 182, Nummer 1, Januar 2000, S. 41–49, . . PMID 10567915.
Darstellung Histologie Der Ablauf der Apoptose lässt sich lichtmikroskopisch verfolgen. Zuerst löst sich die betreffende Zelle aus dem Gewebsverband. Im weiteren Verlauf färbt sich die Zelle mehr und mehr eosinophil an und wird zunehmend kleiner. Außerdem bilden sich an der Zellmembran sichtbare Bläschen. Der Zellkern wird kleiner, sein Chromatin dichter gepackt. Er kann im Verlauf der Apoptose auch in mehrere Teile zerfallen. Am Ende des Vorgangs bleibt ein homogen eosinophiles Apoptosekörperchen. Dieses wird dann durch Phagozytose abgebaut. Der programmierte Zelltod löst dabei keine Entzündungsreaktion aus.W. Böcker, H. Denk, Ph. U. Heitz, H. Moch: Pathologie. 4. Auflage. München 2008, S. 62.
Bildgebende Verfahren Die Apoptose lässt sich mittels bildgebender Verfahren, wie beispielsweise Positronen-Emissions-Tomographie, Fluoreszenzbildgebung (fluorescence imaging) sowie Magnetresonanztomographie makroskopisch in vivo nachweisen (molekulare Bildgebung). Als Tracer werden modifizierte Aminosäuren, wie (5-Dimethylamino)-1-napththalinsulfonyl-α-ethyl-fluoralanin (NST-732) oder N,N′-Didansyl-L-cystin, verwendet.M. Damianovich u. a.: ApoSense: a novel technology for functional molecular imaging of cell death in models of acute renal tubular necrosis. In: Eur J Nucl Med Mol Imaging. Band 33, 2006, S. 281–291. PMID 16317537, .R. Aloya u. a.: Molecular imaging of cell death in vivo by a novel small molecule probe. In: Apoptosis. Band 11, 2006, S. 2089–2101. PMID 17051335
Signaltransduktionswege mini|300px|Schematische Darstellung der Signaltransduktionswege Der Vorgang der Apoptose lässt sich in zwei Phasen unterteilen: Initiations- und Effektorphase.
Initiationsphase In der Regel werden hinsichtlich der Initiationsphase zwei Vorgänge unterschieden: der extrinsische (Typ I) und der intrinsische (Typ II) Weg.E. Mutschler u. a.: Mutschler Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2008. auf Antikörper online (aufgerufen am 3. August 2019) Eine strikte Trennung der Vorgänge ist in vivo kaum möglich.
Extrinsischer Weg – Typ I Der extrinsische Weg wird eingeleitet durch Ligandenbindung an einen Rezeptor der TNF-Rezeptorfamilie (z. B. CD95 oder TRAIL). Diese sogenannten Todesrezeptoren besitzen in ihrem zytoplasmatischen Teil eine Todesdomäne (DD, „death domain“). Liganden sind zum Beispiel der Tumornekrosefaktor (TNF) und andere Zytokine, die beispielsweise von T-Lymphozyten abgesondert werden.
Durch die induzierte Trimerisierung des Rezeptors bilden die Todesdomänen eine Struktur, an die nun Adaptermoleküle mit eigener Todesdomäne durch homotypische Interaktionen binden können. In einem ersten Schritt wird das „TNF-Rezeptor-assoziierte Protein“ (TRADD) rekrutiert. Anschließend bindet an die DD des TRADD das „Fas-assoziierte Protein mit Todesdomäne“ (FADD). FADD besitzt neben der DD auch eine Todeseffektordomäne (DED, „death effector domain“), über die die proCaspase 8 mit ihrer DED an den Komplex bindet. Diese kann sich nun durch die entstandene hohe lokale Konzentration autokatalytisch aktivieren. Die aktive Caspase 8 löst ihrerseits die sogenannte Caspase-Kaskade aus, wodurch in einer signalverstärkenden Rückkopplung weitere Caspase-8-Moleküle aktiviert werden.
Über diesen Mechanismus sterben beispielsweise bei AIDS-Patienten auch zahlreiche nicht infizierte Leukozyten ab: Das HI-Virus regt mittels des Proteins Nef noch nicht erkrankte Abwehrzellen zum programmierten Zelltod an. Der Hemmstoff Fasudil kann diesen Mechanismus unterbinden.
Durch mangelnden Kontakt mit der extrazellulären Matrix werden Zellen ebenfalls apoptotisch. Dieser Vorgang wird als Anoikis bezeichnet.
Intrinsischer Weg – Typ II Beim intrinsischen Weg oder der Apoptose des Typs II kommt es durch noch nicht genau bekannte Mechanismen zur Freisetzung von Cytochrom c und anderen pro-apoptotischen Faktoren wie Smac/DIABLO aus den Mitochondrien in das Zytoplasma. Dieser Weg kann ausgelöst werden durch Tumor-Suppressoren, wie beispielsweise p53, einem Transkriptionsfaktor, der durch Schädigung der DNA aktiviert wird. p53 stimuliert die Expression pro-apoptotisch wirkender Mitglieder der Bcl-2 Familie (z. B. Bax, Bad). Diese führen dann zur Freisetzung der pro-apoptotischen Faktoren – wie etwa Cytochrom c – aus dem mitochondrialen Intermembranraum. Jedoch wirken viele toxische Substanzen, wie z. B. Chemotherapeutika, auch direkt auf die Mitochondrien und können so die Typ-II-Apoptose induzieren. Die Bindung von Cytochrom c und dATP an Apaf-1 (apoptotischer Protease-Aktivierungsfaktor-1) bewirkt eine Konformationsänderung des Proteins. Durch diese Konformationsänderung wird die Proteinbindedomäne CARD (Caspase-Rekrutierungs-Domäne) von Apaf-1 zugänglich, so dass sie an die CARD Domäne der Procaspase 9 binden kann. Die Bildung dieses Heterodimers ist eine Voraussetzung für die autolytische Aktivierung der Caspase 9. Dieser Komplex wird Apoptosom genannt und stellt die aktive Form der Caspase 9 dar. Analog zu Caspase 8 initiiert aktive Caspase 9 die Caspase-Kaskade. Eine Signalverstärkung dieses Weges wird innerhalb der Caspase-Kaskade durch Caspase 7 vermittelt, welche nicht nur Substrate spaltet, die an der Ausführung der Apoptose beteiligt sind, sondern ihrerseits auch die Caspase 9 aktiviert.