Betablocker oder Betarezeptorenblocker, auch β-Blocker oder Beta-Adrenozeptor-Antagonisten genannt, sind eine Reihe ähnlich wirkender Arzneistoffe, die sich im Körper mit β-Adrenozeptoren (genannt auch Betarezeptoren) verbinden und so die Wirkungen des „Stresshormons“ Adrenalin und des Neurotransmitters Noradrenalin (kompetitiv) hemmen. Zu den Wirkungen gehören die Senkung der Ruheherzfrequenz und damit des (arteriellen) Blutdrucks, weshalb sie bei der medikamentösen Therapie vieler Krankheiten, insbesondere von Bluthochdruck und koronarer Herzkrankheit sowie Herzschwäche und tachykarden Herzrhythmusstörungen, eingesetzt werden. Betablocker können nach verschiedenen Kriterien klassifiziert werden, etwa nach Selektivität, ZNS-Wirkung und Halbwertszeit.
Wegen der gut belegten Wirksamkeit und der großen Verbreitung der Krankheiten, bei denen Betablocker eingesetzt werden, zählen sie zu den am häufigsten verschriebenen Arzneimitteln: 2017 wurden in Deutschland 2,19 Milliarden definierte Tagesdosen (DDD) Betablocker verschrieben. Der bekannteste und am meisten verschriebene Wirkstoff ist Metoprolol (für das Jahr 2017: 863,7 Millionen DDD; ohne Berücksichtigung von Kombinationspräparaten).
In manchen Sportarten ist die Einnahme von β-Blockern ohne medizinische Indikation nicht erlaubt; sie stehen in Disziplinen, die eine hohe Konzentration und präzise Bewegungen erfordern, als leistungssteigernde Substanzen auf der Dopingliste. WADA; abgerufen am 23. November 2015.
Geschichte Eine die Seitenkettentheorie Paul Ehrlichs weiterentwickelnde Hypothese der Existenz inhibierender und stimulierender Rezeptoren im sympathischen Nervensystem formulierte bereits 1905 John N. Langley. Die Richtigkeit dieser Hypothese wurde 1906 durch George Barger und Henry H. Dale experimentell nachgewiesen.Axel W. Bauer: Betarezeptorenblocker. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 173. Ein dann 1948 ausgearbeitetes Konzept von Raymond P. Ahlquist zur Untergliederung der Adrenozeptoren in alpha- und beta-adrenerge Sympathikusrezeptoren wurde über 10 Jahre nicht anerkannt. Doch im Jahr 1958 knüpften C.E. Powell und Slater an diese These an, da sie den damaligen Marktführer Isoprenalin ablösen wollten. Dabei versuchten sie einen lang und spezifisch wirkenden Bronchodilatator zu entwickeln, wodurch das Dichlorisoprenalin (DCI) ausgehend von Isoprenalin entwickelt wurde. Dies war das erste Substrat, das eine spezifische Blockade von β-Rezeptoren aufzeigte. Das eigentliche Potential von DCI erkannte jedoch erst James Whyte Black, der auf der Suche nach einem Arzneimittel zur Behandlung der Angina Pectoris 1962 als weiteren Prototyp Pronethalol als ersten β-Adrenorezeptorblocker auf den Markt brachte. Dieses erwies sich allerdings durch Tierstudien als kanzerogen wirksam. Aus diesem Grund wurde es im Jahr 1964 durch Propranolol ersetzt. Nachfolger waren 1966 Alprenolol von Astra AB und Oxprenolol von der Ciba AG.
Im Jahr 1967 entwarf Lands das Konzept der β1- und β2-Rezeptoren. Er teilte die von Ahlquist definierte β-Rezeptorenpopulation in zwei getrennte Gruppen mit unterschiedlichen Wirkungen auf: Die β1-Rezeptoren seien kardiospezifisch, die β2-Rezeptoren bronchospezifisch. Diese Hypothese konnte er durch Experimente mit Practolol und Salbutamol wenig später auch beweisen. Nun war man auf der Suche nach Substanzen, die kein Herzversagen als unerwünschte Arzneimittelwirkung aufwiesen. Man wollte keine Substrate mit nur einer β1-blockierenden Wirkung, sondern dualistisch wirkende (sogenannte partielle Agonisten).
In den späten 1960er Jahren entdeckte man neben Practolol noch Sotalol und Pindolol; 1973 wurde Timolol auf den Markt gebracht. In Deutschland wurden außerdem als β-Blocker Metoprolol (Beloc, 1976), Tertatolol (Prenalex, 1991) und Carvedilol (Dilatrend, 1992) zugelassen und eingeführt. Die extrem kurzwirksamen Betablocker Esmolol (Brevibloc) und Landiolol (Rapibloc) wurden 1991 bzw. 2017 zugelassen.
Neben der Entwicklung zur Selektivität für die speziellen Rezeptortypen spielen auch die Halbwertszeit sowie die Wirkdauer eines Betablockers eine immer größere Rolle. Während bei chronisch erkrankten Patienten eine lange Wirkdauer in der Regel die Compliance erhöht, kann bei akuten und intensivmedizinischen Einsätzen eine möglichst kurze Wirkdauer von Vorteil sein. Die kurzwirksamsten Wirkstoffe derzeit sind die intravenösen Betablocker Esmolol und Landiolol.
Wirkstoffe, chemischer Aufbau und Einteilung mini|350px|Einige β1-selektive Betablocker (ohne Angabe der Stereochemie) mini|350px|Einige nicht-selektive Betablocker (ohne Angabe der Stereochemie)
Strukturell sind Betablocker Phenolether von vicinalen Diolen.
Für die Wirksamkeit von Betablockern entscheidend sind die Subtypen β1 und β2 des β-Adrenozeptors. Die verschiedenen Wirkstoffe unterscheiden sich in der Affinität für diese Rezeptoren. Der erste Betablocker, Propranolol, wurde in den 1960er Jahren entwickelt. Dieser wirkt ungefähr gleich stark auf beide Typen des Rezeptors und wird daher als nichtselektiver Betablocker bezeichnet. In der Folge wurden selektivere Betablocker entwickelt, da vor allem die Blockade des β1-Adrenozeptors erwünscht ist. Ein Wirkstoff, der ausschließlich den β1-Adrenozeptor blockiert, ist nicht verfügbar. Wirkstoffe wie Metoprolol oder in noch ausgeprägterer Form Bisoprolol wirken aber stärker auf den β1-Subtyp und werden deshalb als selektive oder auch kardioselektive Betablocker bezeichnet.
Im Gegensatz zu Alphablockern haben Betablocker große strukturelle Ähnlichkeit zu β-Sympathomimetika. Deshalb haben manche der Betablocker eine geringfügige erregende (agonistische) Wirkung auf Beta-Rezeptoren. Diese Eigenschaft wird als intrinsische sympathomimetische Aktivität (ISA) oder partielle agonistische Aktivität (PAA) bezeichnet und ist meist unerwünscht.
Des Weiteren werden membranstabilisierende, nicht kompetitiv hemmende Betablocker abgegrenzt, deren Hemmwirkung als chinidin- oder lokalanästhetikumartig bezeichnet wird und sich in einem verzögerten Anstieg des Aktionspotentials zeigt. Hierzu gehören Propranolol, Alprenolol und Acebutolol.Reinhard Larsen (1999), S. 57 f.
Einige neuere Betablocker haben zusätzliche gefäßerweiternde (vasodilatierende) Eigenschaften: Carvedilol bewirkt eine Blockade des α1-Adrenozeptors, Nebivolol eine Stickstoffmonoxid-Freisetzung und Celiprolol hat eine aktivierende Wirkung am β2-Adrenozeptor.
Der Bedeutung der Enantiomerenreinheit der synthetisch hergestellten Wirkstoffe wird zunehmend Beachtung eingeräumt, denn die beiden Enantiomeren eines chiralen Arzneistoffes zeigen fast immer eine unterschiedliche Pharmakologie und Pharmakokinetik. In einer Übersicht wurden die stereospezifischen Wirkungen der Enantiomeren zahlreicher Betablocker beschrieben.Reza Mehvar, Dion R. Brocks: Stereospecific Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Beta-Adrenergic Blockers in Humans. In: J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 4, 2001, S. 185–200. Aus Unkenntnis der stereochemischen Zusammenhänge wurden derartige Unterschiede oft ignoriert.E. J. Ariëns: Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology. In: European Journal of Clinical Pharmacology, 26, 1984, S. 663–668, doi:10.1007/BF00541922 Arzneimittel enthalten Arzneistoffe häufig als Racemat (1:1-Gemisch der Enantiomere), wobei aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser bzw. nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers zu bevorzugen wäre. Im Fall der β-Blocker ist deren pharmakologische Aktivität in der Regel praktisch vollständig auf das (S)-Enantiomer zurückzuführen, das 10 bis 500 Mal aktiver als das Distomer, also (R)-Enantiomer, ist.Joni Agustiana, Azlina Harun Kamaruddina, Subhash Bhatiaa: Single enantiomeric β-blockers – The existing technologies. In: Process Biochemistry, 45, 2010, S. 1587–1604. Timolol, Penbutolol, Levobunolol und Landiolol werden als enantiomerenreine (S)-konfigurierte Arzneistoffe vermarktet,R. A. Sheldon: The Industrial Synthesis of Optically Active Compounds. In: Miklós Simonyi (Hrsg.): Problems and Wonders if Chiral Molecules. Akadémiai Kiadó, Budapest 1990, ISBN 963-05-5881-5, S. 349–386. die meisten anderen β-Blocker werden als Racemate eingesetzt.
Die internationalen Freinamen der einzelnen Betablocker enden auf -olol.Übersicht der am häufigsten verordneten Präparate/Wirkstoffe und ihre Zuordnung zu Wirkstoffgruppen lt. Dokumentations-Datensatz unter Berücksichtigung der AOK-Rabattverträge und der Wirkstoffvereinbarung. (PDF) Allgemeine Ortskrankenkassen, 1. Oktober 2018
Vergleichstabelle (Auswahl) +NameISASelektivitätZNS-Wirkung⌀ HWZ in hAcebutololjaβ1Alprenololjahoch4Atenololneinβ1niedrig6Betaxololneinβ1mäßig18Bisoprololneinβ1mäßig11BupranololneinCarteololjaβ1, β2Carvedilolneinβ1, β2, α1mäßig8CeliprololjaEsmololneinβ1Labetalolβ1, β2, α14Landiololβ1, β2Metoprololneinβ1hoch3,5Nadololneinβ1, β2niedrig20Nebivololneinβ1mäßig18Oxprenololjaβ1, β2Pindololjaβ1, β2hochPractololjaβ1Propranololneinβ1, β2hoch4,5, retard. 18Sotalolneinβ1, β2niedrig12Timololneinβ1, β2 ISA: intrinsische sympathomimetische Aktivität | ZNS: Zentralnervensystem | HWZ: Halbwertszeit
Wirkmechanismus Betablocker hemmen die aktivierende Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin auf die β-Adrenozeptoren, wodurch der stimulierende Effekt des Sympathikus auf die Zielorgane, vornehmlich das Herz, gedämpft wird. Die Wirkungen auf andere Organsysteme zeigen sich als gegengerichtet zu den Wirkungen von Adrenalin.
Zwei Typen von β-Adrenozeptoren spielen dabei eine Rolle: In der klassischen Einteilung stimuliert der β1-Adrenozeptoren vor allem die Herzleistung (Herzkraft und -Frequenz) und den Blutdruck und der β2-Adrenozeptoren die glatten Muskeln der Bronchien, der Gebärmutter sowie der Blutgefäße. Eine Blockierung der β2-Adrenozeptoren wirkt daher kontrahierend auf die glatte Muskulatur. So erhöht sich unter anderem auch der Tonus der Bronchialmuskulatur, was zu deren Verkrampfung führen kann. Das Asthma bronchiale stellt im Gegensatz zur COPD eine Kontraindikation für eine Therapie mit β2-wirksamen Betablockern dar.
Auch wenn der vorherrschende kardiale β1-Subtyp (70 % bis 80 % Anteil an den β-Adrenorezeptoren) ein starker Stimulus für die Herzfunktion ist, stimuliert auch der β2-Adrenozeptoren ebenfalls die Herzkraft und -Frequenz. So kann eine besonders hohe Selektivität für nur einen Rezeptorsubtyp einen Teil der Kontraktilität des Herzens erhalten.
Der β1-Adrenozeptor findet sich auch in der Niere, wo er die Ausschüttung des blutdrucksteigernden Enzyms Renin steuert. Wahrscheinlich ist das der Hauptgrund für die langfristige Wirksamkeit der Betablocker bei der Senkung des Blutdrucks. Hier sind die COPD so wie ein Asthma bronchiale mittlerweile keine Kontraindikationen mehr, da immer der Nettonutzen zu berücksichtigen ist.
Indikationen Bluthochdruck Bei der medikamentösen Therapie von arterieller Hypertonie werden Betablocker meist in Kombination mit anderen Antihypertensiva angewendet. Die Einstufung als ein Medikament der ersten Wahl wurde durch Studien in Frage gestellt.Eine ausgewogene Betrachtung findet sich u. a. bei der Deutschen Herzstiftung: Thomas Eschenhagen: 2006. Nach den Leitlinien der Hypertoniebehandlung von 2008 gehören sie weiterhin zu den Medikamenten der ersten Wahl, da sie insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und bei Herzinsuffizienz günstige Effekte haben. Nachteilig wirken sie sich jedoch aus auf das Risiko einer Gewichtszunahme, den Lipid- und den Glukosestoffwechsel. „Betablocker sollten daher vermieden werden bei Patienten mit metabolischem Syndrom oder seinen Komponenten, wie Bauchfettleibigkeit, hochnormalen oder erhöhten Plasmaglucosespiegeln und pathologischer Glucosetoleranz“ (Zitat Leitlinie).