4-Hydroxybutansäure oder γ-Hydroxybuttersäure, kurz GHB (Gamma-Hydroxybuttersäure), ist eine Hydroxy-Carbonsäure, deren Salze als 4-Hydroxybutyrate oder in der Pharmazie als Oxybate bezeichnet werden. Sie zählt zu den kurzkettigen und gesättigten Fettsäuren.
GHB ist eng verwandt mit dem menschlichen Neurotransmitter GABA (Gamma-Aminobuttersäure) und zugleich selbst ein eigenständiger Neurotransmitter im Säugetierkörper. GHB wird, synthetisch hergestellt, medizinisch oder als Droge verwendet.
Geschichte GHB wurde erstmals 1874 von Alexander Saytzeff synthetisiert,Alexander Saytzeff: Ueber die Reduction des Succinylchlorids. In: Liebigs Annalen der Chemie. Band 171, 1874, S. 258–290. doi:10.1002/jlac.18741710216 (). die pharmakologische Wirkung wurde aber erst 1960 entdeckt, als die Substanz im Auftrag der französischen Marine im Rahmen eines Forschungsprogramms von dem Chirurgen Henri Marie Laborit am Marinestützpunkt Toulon untersucht wurde. Da die Aminogruppe des GABA-Moleküls bei GHB durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist, kann das Molekül die Blut-Hirn-Schranke passieren. In den 1960er und 1970er Jahren wurde GHB intensiv als Narkotikum genutzt. Auch als Hilfsmittel zum Alkoholentzug und als Nahrungsergänzung für Sportler wurde GHB verwendet. Die Indikation von GHB beschränkte sich zunächst auf Narkolepsie mit Kataplexie, später wurde sie auf die generelle Behandlung der Narkolepsie erweitert.
In den 1980er Jahren wurde GHB wegen seines angeblichen anabolen Effekts in der Bodybuilderszene der USA bekannt (siehe Abschnitt Doping). Seit den 1990er Jahren ist es als Partydroge in den USA verbreitet, ab der Jahrtausendwende auch in Europa.
Chemische Eigenschaften 4-Hydroxybutansäure ist eine mittelstarke bis starke Säure mit einem pKS-Wert von 4,4. Sie cyclisiert in einer Gleichgewichtsreaktion, abhängig vom pH-Wert und der Temperatur, zum γ-Butyrolacton (GBL).L. A. Ciolino u. a.: The chemical interconversion of GHB and GBL: forensic issues and implications. In: J. Forensic. Sci. Band 46, 2001, S. 1315–1323. PMID 11714141.S. A. Hennessy u. a.: The reactivity of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) and gamma-butyrolactone (GBL) in alcoholic solutions. In: J. Forensic. Sci. Band 49, 2004, S. 1220–1229, PMID 15568693 (Volltext (PDF; 273 kB) ).
Die Salze der 4-Hydroxybutansäure sind geruchlos und teilweise hygroskopisch. Das Kalium- und auch das Natriumsalz (Natrium-4-hydroxybutyrat, „Natriumoxybat“) haben einen deutlich salzigen Geschmack.
Pharmakologie Pharmakodynamik (Wirkungsmechanismus) GHB ist am menschlichen GHB-Rezeptor ein Vollagonist mit nanomolarer Affinität (Kd = 114 nM). Der GHB-Metabolit trans-4-Hydroxycrotonsäure bindet an den GHB-Rezeptor stärker als GHB und verhält sich dabei als Agonist.
An extrasynaptischen GABA-A-Rezeptoren des Typs α4β1δ wirkt GHB als Partialagonist, dessen mittlere effektive Dosis (EC50) 140 nM beträgt.
Pharmakokinetik Durch Alkoholdehydrogenase (ADH) oder Aldehyddehydrogenasen (ALDH) wird GHB im Körper zu Bernsteinsäure metabolisiert, die ihrerseits in den Citratzyklus übergeht, wodurch sie zu Kohlenstoffdioxid und Wasser abgebaut wird. Zu geringen Teilen entstehen auch Metabolite durch β-Oxidation, die renal ausgeschieden werden.
GHB wird im Körper nicht zu der verwandten GABA metabolisiert, verstärkt aber die dämpfende Wirkung der GABA.F. de Feudis, B. Collier: Amino acids of brain and gamma-hydroxybutyrate-induced depression. In: Arch Int Pharmacodyn Ther. 187, 1970, S. 30–36. Ferner führt GHB zu einer erhöhten Dopaminausschüttung. Die Hypothese, nach der GHB zuerst die Ausschüttung von Dopamin behindere (was zur Müdigkeit führen soll) und anschließend dessen erhöhte Ausschüttung auslöse (was Schlafstörungen bewirkt), ist unbelegt.
GHB hat im Vergleich zu anderen Drogen eine sehr kurze Halbwertszeit, wodurch es maximal zwölf Stunden im Urin und höchstens acht Stunden im Blutserum nachweisbar ist (siehe Abschnitt Nachweis).
Pathologie Ein Succinat-Semi-Aldehyd-Dehydrogenase-Mangel ist eine Metabolisierungsstörung und hat physiologisch die Erhöhung der GABA- und GHB-Spiegel zur Folge.
Herstellung GHB ist in Spuren in der Nahrung, z. B. im Fleisch, enthalten, da es als eigenständiger Neurotransmitter im Säugetierkörper vorhanden ist.
Ein Weg zur synthetischen Herstellung von GHB ist die hydrolytische Spaltung der inneren Esterbindung von γ-Butyrolacton durch die äquivalente Menge eines Alkalimetallhydroxids (meist Natriumhydroxid) unter initialer Wärmezufuhr.
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Analytik Für den qualitativen und quantitativen Nachweis in unterschiedlichem Untersuchungsmaterial werden nach angemessener Probenvorbereitung die Kopplungen der chromatographischen Verfahren HPLC oder Gaschromatographie eingesetzt.Dziadosz M, Klintschar M, Teske J: Signal-Separated Quantification of γ-Hydroxybutyrate with Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry in Human Urine and Serum as an Improvement of the Analyte Adduct Ion-Based Quantification., J Anal Toxicol. 2022 Jul 14;46(6):676-682, PMID 34283214.Busardò FP, Jones AW: Interpreting γ-hydroxybutyrate concentrations for clinical and forensic purposes. Clin Toxicol (Phila). 2019 Mar;57(3):149-163, PMID 30307336.Johansen SS, Windberg CN: Simultaneous determination of γ-Hydroxybutyrate (GHB) and its analogues (GBL, 1.4-BD, GVL) in whole blood and urine by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry., J Anal Toxicol. 2011 Jan;35(1):8-14, PMID 21219697.Paul R, Tsanaclis L, Kingston R, Berry A, Guwy A: GC-MS-MS determination of gamma-hydroxybutyrate in blood and urine., J Anal Toxicol. 2006 Jul-Aug;30(6):375-9, PMID 16872568.
Verwendung und Wirkung Wirkspektrum Abhängig von der Dosierung wirkt GHB entweder als Entaktogen, Muskelrelaxans oder als Schlafmittel.
Dass GHB in höheren Dosierungen als Schlafmittel oder Narkotikum wirkt, in geringeren Dosierungen jedoch eine aufputschende und stimmungsaufhellende Wirkung hat, hängt damit zusammen, dass mit der Aktivierung des GHB-Rezeptors Glutamat freigesetzt wird, der wichtigste erregende Neurotransmitter. In größeren Mengen bewirkt GHB eine Aktivierung des GABAB-Rezeptors, was eine sedative Wirkung hat. Die Wirkung von GHB auf die Dopaminfreisetzung ist zweiphasig: Niedrige Konzentrationen stimulieren die Dopaminfreisetzung über den GHB-Rezeptor, höhere hemmen die Freisetzung über den GABAB-Rezeptor. Sowohl die Hemmung als auch die Ausschüttung von Dopamin wird durch Opioid-Antagonisten wie Naloxon und Naltrexon verhindert.
Medizinische Verwendung mini|alt=|GHB, verkauft in Italien als Medikament GHB kann zur Erzeugung eines Schlafzustandes während und nach Operationen, bei diagnostischen Eingriffen und zur Sedierung bei bildgebenden Verfahren angewendet werden, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren.Fachinformation Somsanit In: koehler-chemie.de Des Weiteren wird es als intravenöses Narkotikum bei Schnittentbindungen, in der Geburtsanästhesie und bei Risikofällen aller Art (z. B. Patienten mit Leberschaden) benutzt.
4-Hydroxybutansäure-Natriumsalz (Natriumoxybat) wurde 2002 in den USA und 2005 in der EU als Medikament zur symptomatischen Behandlung der Narkolepsie zugelassen. Dazu wird es in gelöster Form eingenommen.
Bei höheren Dosen wirkt GHB stark einschläfernd. Medizinisch werden die Salze der 4-Hydroxybuttersäure daher als Alternativnarkotikum ohne analgetischen Effekt eingesetzt. Die freie 4-Hydroxybuttersäure ist zu reaktiv (intramolekulare Veresterung zu GBL) und stark sauer.
In Deutschland ist die Substanz als (BtM-) rezeptpflichtiges Medikament für Narkolepsie-Patienten zugelassen. Wirksam wird es nach mehrtägigem Einsatz als Narkotikum gegen die Kataplexien, die bei Narkolepsie häufig auftreten, nach einigen Wochen zeigt sich ein deutlicher Rückgang der Kataplexien. Auch auf die Tagschläfrigkeit bei Narkolepsie soll es sich positiv auswirken.
GHB ist nach den bisherigen Erkenntnissen nicht placentagängig und kann daher von schwangeren Narkolepsiepatientinnen unter ärztlicher Kontrolle weiter eingenommen werden. Da NaGHB mit der Muttermilch an den Säugling weitergegeben wird, sollte frühzeitig abgestillt werden.
GHB wird auch gegen die Parkinson-Krankheit eingesetzt, da durch die Stimulation der Dopaminausschüttung der Mangel an diesem Neurotransmitter verringert werden kann. In Österreich wird die Substanz zur Behandlung von Entzugserscheinungen bei Alkoholkranken verwendet.
Aufgrund einiger Todesfälle in den USA hat die FDA die Kontraindikationen und Warnhinweise für GHB intensiviert. Gleiches gilt laut europäischen Richtlinien in abgeschwächter Form. Als relative Kontraindikationen nennt die FDA gleichzeitige Behandlung mit Opioid-Analgetika, Benzodiazepinen, sedierenden Antidepressiva, Antipsychotika, Allgemeinanästhetika und Muskelrelaxantien. Alkoholkonsum ist eine absolute Kontraindikation.
Partydroge mini|350px|Vergleich von 20 verbreiteten Drogen in Bezug auf Abhängigkeitspotential und Gesundheitsgefahren
GHB wird weltweit auch als Partydroge benutzt. Szenenamen sind unter anderem Liquid Ecstasy – obwohl es keinerlei chemische Verwandtschaft zu dem meist als Ecstasy verkauften MDMA besitzt – außerdem daran anlehnend Liquid, Liquid E oder Liquid X, ferner Fantasy, Gamma, Soap, Georgia Home Boy, Scoop, Cherry Meth, Blue Nitro Australian Drug Foundation; aktualisiert am 25. März 2015, abgerufen am 29. September 2015. oder oft einfach G (englisch ausgesprochen). Alle diese Szenenamen sind mittlerweile auch für die Vorläufersubstanz GBL gebräuchlich.
GHB war bis zu seinem Verbot – in Deutschland ab 2002 – legal für jedermann erhältlich. Seitdem ist es auf dem Schwarzmarkt als hygroskopischer Feststoff und als farblose oder (mit Lebensmittelfarbe) gefärbte Flüssigkeit in Flaschen erhältlich, wobei es sich um eine wässrige Lösung von GHB-Salzen handelt. Sehr oft wird seit dem Verbot von GHB jedoch ersatzweise GBL oder auch BDO konsumiert. Beide Stoffe werden im Körper unmittelbar zu GHB verstoffwechselt und entfalten deshalb annähernd die gleiche Wirkung – zudem sind sie teilweise legal erhältlich. Im Drogen- und Suchtbericht der Bundesregierung wird GHB daher fast ausschließlich zusammengefasst mit GBL unter der Begrifflichkeit „GHB/GBL“ erwähnt. Sowohl GBL als auch BDO entfalten zwar letztlich dieselbe Wirkung wie GHB, müssen jedoch deutlich niedriger dosiert werden (GBL etwa mit dem Faktor 0,5).
Die Rauschwirkung ist abhängig von der Dosierung und der Toleranzentwicklung. In geringer bis mittlerer Dosis (GHB: etwa 1,0 ml bis 5,0 ml; GBL: etwa 0,5 ml bis 2,5 ml) bewirkt GHB bei oraler Aufnahme einen Rausch, der partiell dem Alkoholrausch ähnelt. Mögliche erwünschte Wirkungen sind Euphorie oder Stimmungsaufhellung u. a. aufgrund von Angstlösung erhöhtes Selbstbewusstsein und Risikobereitschaft, sexuelle Stimulation, starke Entspannung der Muskeln, intensivere emotionale Wahrnehmung, gesteigertes Mitteilungsbedürfnis bis hin zur Logorrhoe, Bewegungsdrang, Appetit- und Schmerzstillung. Mögliche unerwünschte Nebenwirkungen sind Schwindel, Übelkeit, Benommenheit (s. Abschnitt Risiken), Hunger und erweiterte Pupillen (Mydriasis). Auch Herz-Kreislauf-Probleme können sich ergeben, da GHB auf die Katecholamin-Rezeptoren im Gehirn wirkt. Höhere Dosierungen (GHB: ab etwa 5 ml; GBL: ab etwa 2,5 ml) führen dosisabhängig zu einem schläfrigen bis narkotischen Zustandsbild (s. Abschnitt Risiken sowie Medizinische Verwendung). Die maximale Plasmakonzentration wird beim Menschen dosisabhängig bereits nach 15 bis 40 Minuten erreicht, die Wirkungsdauer des Rausches beträgt mindestens 90 bis maximal 180 Minuten.