Die antiretrovirale Therapie (ART) (auch hochaktive antiretrovirale Therapie, kurz HAART () oder auch antiretrovirale Kombinationstherapie, kurz cART ()) ist die medikamentöse Behandlung bei Menschen mit einer HIV-1-Infektion.
Das vorrangige Therapieziel ist die vollständige Suppression von HIV, so dass sich das Virus nicht mehr vermehren kann. Infolgedessen soll die Krankheitsprogression verhindert, die Funktion des Immunsystems aufrechterhalten bzw. wiederhergestellt, infektionsbedingte Symptome unterdrückt und die Lebenserwartung sowie -qualität normalisiert werden. Außerdem verhindert sie auch die Übertragung von HIV zwischen serodiskordanten Personen, solange die HIV-positive Person eine nicht nachweisbare Viruslast aufrechterhält. Im Regelfall verhindert eine antiretrovirale Therapie auch die Übertragung einer HIV-Infektion von einer schwangeren Frau auf das ungeborene Kind.
Die ART ist eine Therapiestrategie, die eine lebenslange Einnahme ohne Unterbrechungen erfordert. Eine Abweichung kann das Risiko für Resistenzen erhöhen und damit ein Therapieversagen verursachen. Eine Heilung von HIV, also der vollständigen Eliminierung des replikationsfähigen Virus im Körper, kann durch sie aber nicht erreicht werden.
Indikation Die unter Federführung der DAIG gemeinsam mit der ÖAG und weiterer medizinischer Fachgesellschaften erarbeitete Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion sieht den schnellstmöglichen – binnen weniger Tage und Wochen nach einem positiven HIV-Test – Therapiebeginn, unabhängig von Immunstatus und Plasmaviruslast, vor. Der Therapiebeginn soll nur in Ausnahmefällen verzögert werden. Die Ausnahmen bilden einerseits die akut behandlungsbedürftige opportunistische Infektion Zerebrale Kryptokokkose und bestimmte Tuberkulose-Konstellationen. Andererseits können asymptomatische HIV-Infizierte Patienten ohne beeinträchtigten Immunstatus und sogenannte Elite Controller, also Personen deren HIV-Infektion asymptomatisch, chronisch, niedrig-virämisch ohne Entwicklung eines Immundefekts abläuft, eine antiretroviralen Therapie verzögert beginnen.
Bis September 2020 empfahl die Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion der AWMF ein abgestuftes Verfahren unter Abwägung des Einzelnutzens und der Risiken und Nebenwirkungen einer antiretroviralen Therapie vor. Die entsprechenden Risiken und Nebenwirkungen müssen aus heutiger Perspektive jedoch als so gering betrachtet werden, dass ein späterer Therapiebeginn regelhaft einen fortschreitenden Immundefekt verursacht und daher mit erhöhten Risiken für Infektionserkrankungen, Tumorerkrankungen, vorzeitige degenerative Erkrankungen und Organschäden sowie mit einer erhöhten Mortalität einhergeht.
Therapie Wirkmechanismen mini|400x400px|Mechanismen vier verschiedener Wirkstoffklassen antiretroviraler Medikamenten gegen HIV Für eine Antiretrovirale Therapie stehen verschiedene Wirkstoffklassen zur Verfügung, welche an unterschiedlichen Punkten der Pathogenese eingreifen. Mit Stand 2022 sind über 30 Präparate aus sechs verschiedenen Wirkstoffklassen zugelassen: Nukleosidische bzw. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) Protease-Inhibitoren (PIs) Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) Entry-Inhibitoren: Attachment-Inhibitoren Korezeptor-Antagonisten Fusions-Inhibitoren Kapsid-Inhibitoren Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Translokationsinhibitoren
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) sind Nukleosidanaloga, die den natürlichen Nukleosiden ähneln. Sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen, und zu Triphosphatderivate intrazellulär in ihre aktive Form umgewandelt. Ihr Ansatzpunkt ist die Reverse Transkriptase von Retroviren, die das virale RNA-Genom in DNA umschreibt. Sie konkurrieren mit natürlichen Nukleosiden, unterscheiden sich allerdings durch geringe Modifikationen an der Ribose. Allein gemeinsam ist das Fehlen der 3'-Hydroxygruppe, an der normalerweise die Kettenverlängerung stattfindet. Dies führt nach Einbau der Analoga zu einem Kettenabbruch.
NRTIs gehören zu den ältesten HIV-Medikamenten, als erster Vertreter wurde Zidovudin 1987 zugelassen. Sie entfalten eine mitochondrielle Toxizität, die erste Generation verursachte zahlreiche Nebenwirkungen wie Myelotoxizität oder Polyneuropathien. Dies führte auch dazu, dass manche NRTIs wie Didanosin oder Zalcitabin vom Markt genommen wurden. Moderne NRTIs sind nebenwirkungsärmer. Sie werden über die Niere ausgeschieden und wechselwirken nicht mit anderen Medikamenten. Nachteilig wirken sich starke Kreuzresistenzen aus.
Zu den Einzelsubstanzen zählen: Abacavir (ABC), Zidovoudin (AZT), Lamivudin (3TC), Emtricitabin (FTC) und die nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Tenofovir-Alafenamid-Fumarat (TAF) bzw. Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (TDF).
Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) sind Arzneistoffe, die die virale Reverse Transkriptase (RT) inhibieren und damit die Vermehrung von Retroviren hemmen. Sie binden direkt und nichtkompetitiv an die RT, was zu einer Änderung des Enzyms führt – die Polymerisation verläuft signifikant langsamer, die Virusreplikation wird gehemmt. Sie müssen im Gegensatz zu den NRTIs intrazellular nicht aktiviert werden. Resistenzen können schnell entstehen, sollte der Bereich, an denen NNRTIs binden, mutieren.
Die ersten NNRTIs kamen in den 1990er Jahren auf den Markt. Singulär ist ihre Wirkung äußerst begrenzt, sie werden daher immer in Kombination verabreicht. NNRTIs sind ähnlich effektiv wie HIV-Proteaseinhibitoren, führen aber häufiger zu Kreuzresistenzen und zu einem virologischen Versagen. Daher findet man sie nicht mehr als Erstlinientherapie in vielen Leitlinien, vor Therapiebeginn sollte ein Resistenztest gemacht werden. Spätere Generationen wie das 2019 eingeführte Doravirin wiesen dagegen eine höhere Resistenzbarriere auf.
NNRTIs werden durch Cytochrom P450 verstoffwechselt.
Zu den Einzelsubstanzen zählen: Doravirin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin und Rilpivirin.
Protease-Inhibitoren (PIs)
Protease-Inhibitoren (PIs) besetzen die Bindungsstelle des Substrats an der HIV-Protease und verhindern, dass diese ihre Wirkung entfalten kann. Es können nicht mehr die richtigen Virusbausteine produziert werden, der virale Replikationszyklus wird unterbrochen – es entstehen nichtinfektiöse Viruspartikel. Anfang der 1990er Jahre wurden aufgrund Kenntnisse der dreidimensionalen Struktur zielgerichtete PIs entwickelt, sie tragen alle im Substanznamen die Endsilbe „-navir“. Zu ihren Nebenwirkungen zählen Magen-Darm-Beschwerden, sie tragen zur Lipodystrophie und Dyslipidämie bei. Nachteilig sind ferner die hohen Tablettenzahlen. Dafür bilden sich Resistenzen bei PIs der zweiten Generation vergleichsweise seltener aus, insbesondere wenn sie in ihrer Wirkungsweise durch sogenannte „Booster“ bzw. Pharmakoenhancer (auch Pharmakokinetischer Booster) verstärkt werden.
Diese Wirksteigerung erfolgt mittels Ritonavir oder Cobicistat, die Cytochrom P450 hemmen. Dadurch werden PIs langsamer abgebaut, was sich vorteilhaft auf Maximalkonzentration, Talspiegel und Halbwertszeit auswirkt: die Pillenzahl und damit die tägliche Einnahme sinken. Im Substanznamen wird mittels Zusatz von „/r“ bzw. „/c“ die Art der Boosterung gekennzeichnet.
Zu den Einzelsubstanzen zählen: Atazanavir (Boosterung nicht obligat), Darunavir und Lopinavir/r – obsolet bzw. nicht mehr verwendet werden sollten Saquinvavir und Tipranavir.
Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs)
Für die Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA des Zellkerns wird eine Integrase benötigt. Diese bindet im Cytoplasma an die virale DNA und bildet den sogenannten Präintegrationskomplex, dieser Vorgang kann durch Pyranodipyrimidine gehemmt werden. Der Präintegrationskomplex wird im zweiten Schritt durch die Integrase prozessiert, wodurch 3'-Hydroxylenden bei der gebundenen DNA geschaffen werden. Hierbei inhibieren Styrylchinolone oder Diketosäuren diesen Prozessierungsschritt. Der vorbereitete Präintegrationskomplex gelangt durch die Kernporen in den Zellkern, es erfolgt der Strangtransfer durch die Integrase – die virale DNA wird gelangt in die menschliche DNA. Schließlich erfolgt die Reparatur der dabei entstandenen Lücken durch wirtseigene Reparaturenzyme, was mittels Methylxanthine gehemmt werden kann.
Zugelassene Integrase-Inhibitoren behindern den Strangtransfer, wodurch die Wirkstoffklasse auch als Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) bezeichnet wird. Substanzen dieser Klasse enthalten die Endsilbe „-tegravir“ im Namen. 2007 wurde Raltegravir als erster INSTI zugelassen.
Über Langzeittoxizitäten sind noch zu wenige Daten verfügbar, INSTIs sind aber kurz- und mittelfristig gut verträglich und wirksam. Dokumentiert sind aber starke Gewichtszunahmen (in Kombination mit TAF) sowie neuropsychiatrische Ereignisse. Die erste Generation von INSTIs weist zudem eine geringe Resistenzschwelle auf.
Zu den Einzelsubstanzen zählen: Cabotegravir, Dolutegravir, Elvitegravir, Raltegravir und Bictegravir (dort nur als Teil eines Eintablettenregimes)
Entry-Inhibitoren mini|420x420px|Eintritt des HI-Virus in die CD4-Wirtszelle in verschiedenen Schritten:1. Das Oberflächenprotein gp120 bindet an die CD4-Rezeptoren.2. Konformationsänderung in gp120 ermöglicht eine nachfolgende Interaktion mit CCR5.3. Die distalen haarnadelartigen Verbindungen von gp41 (grün) dringen in die Zellmembran ein.4. Durch die Bindung kommt es zu einer Konformationsänderung im Transmembranprotein gp41 („Schnappfedermechanismus“). Dadurch verschmelzen die virale und zelluläre Membranen.
Entry-Inhibitoren unterbinden den Eintritt bestimmter Viren in die Wirtszelle. Die Verschmelzung des HI-Virus mit der Zellmembran der T-Zelle erfolgt zunächst durch die Bindung über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor der Wirtszelle (vgl. Abbildung Schritt 1). Dadurch wird eine Konformationsänderung und damit „Absenkung“ des gebundenen Virus verursacht, wodurch gp120 mit einem Korezeptor, dem CCR5, interagieren kann (vgl. Abbildung Schritt 2). Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Fusion des Virus mit der Zellwandmembran (vgl. Abbildung Schritte 3 und 4).
Attachment-Inhibitoren verhindern Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor. Die Wirkstoffklasse ist uneinheitlich, da sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 mit unterschiedlichen Substanzen blockiert werden können. Es sind folgende Einzelsubstanzen verfügbar: Fostemsavir (bindet an gp120) und Ibalizumab (bindet am CD4-Rezeptor, wird nur in den USA vertrieben).
Korezeptorantagonisten verhindern die Interaktion zwischen den Oberflächenrezeptoren der Zelle und dem viralen Hüllprotein, indem sie die Rezeptorenstellen wie CCR5 und CXCR4 blockieren oder hierfür nachteilig verändern. Sie wurden Mitte der 1990er Jahre entdeckt. Die Korezeptorantagonisten richten sich gegen CCR5, da im frühen Infektionsstadium HIV-Varianten auftreten, die diesen Rezeptor nutzen („R5-Viren“). In späteren Stadien treten dann Varianten auf, die über CXCR4 interagieren („X4-Viren“). Vor der Therapie muss geklärt werden, ob der Einsatz von Korezeptorantagonisten im entsprechenden Krankheitsstadium angebracht ist (Tropismus-Test). Mit Stand 2023 ist Maraviroc der einzige CCR5-Antagonist, er wurde 2007 zugelassen.