400px|mini|Schema der Antigenpräsentation:1 Antigen2 Antigen-präsentierende Zelle3 Antigen-MHC-II-Komplex4 T-Helfer-Zelle5 gebundenes Antigen6 B-Lymphozyt7 Antigen-Prozessierung8 Antigen-MHC-II-Komplex9 Produktion Antigen-spezifischer Antikörper10 Aktivierung eines B-Lymphozyten
Die Antigenpräsentation bezeichnet in der Immunologie die Präsentation von Antigenen durch Zellen gegenüber Immunzellen. Die so präsentierten Antigene lösen in Folge eventuell eine adaptive Immunantwort aus. Die präsentierende Zelle wird als Antigen-präsentierende Zelle (APC) bezeichnet. Die Antigenpräsentation erfolgt über unterschiedliche Mechanismen. Nicht alle Zelltypen haben alle Formen der Antigenpräsentation. Zellen, die vornehmlich Antigene präsentieren, werden als professionelle Antigen-präsentierende Zellen (prAPC) bezeichnet.
Eigenschaften mini|MHC-Klasse I und II Es gibt vier Typen von Proteinen, die Antigene präsentieren: MHC-I, MHC-II, CD1 (MHC-I-ähnlich) und MR1 (MHC-I-ähnlich). Die ersten beiden Typen besitzen Bindungsstellen zur Präsentation von Peptiden, während CD1 Lipide bindet und präsentiert und MR-1 Vitaminvorläufer bakteriellen Ursprungs. Je nach Aufenthaltsort und Mechanismus zur Präsentation werden bei MHC-I Antigene präsentiert, die aus dem Zytosol der Zelle stammen (intrazellulärer Ursprung), wohingegen bei MHC-II und CD1 Antigene präsentiert werden, die von außerhalb der Zelle stammen (extrazellulärer Ursprung). Entsprechend besitzen die unterschiedlichen präsentierenden Proteine unterschiedliche Mechanismen zur Präsentation. Ebenso unterscheidet sich der weitere Verlauf der adaptiven Immunantwort, denn Peptide auf MHC-I werden zytotoxischen T-Zellen präsentiert (zelluläre Immunantwort), während die Präsentation von Peptiden auf MHC-II über ein paar Zwischenschritte zur Ausbildung von Antikörper-produzierenden B-Zellen führt (humorale Immunantwort). Autophagie mindert die Antigenpräsentation auf MHC-I und verstärkt die auf MHC-II.N. Germic, Z. Frangez, S. Yousefi, H. U. Simon: Regulation of the innate immune system by autophagy: monocytes, macrophages, dendritic cells and antigen presentation. In: Cell death and differentiation. Band 26, Nummer 4, 03 2019, S. 715–727, doi:10.1038/s41418-019-0297-6, PMID 30737475, . Die MHC-Moleküle werden beim Menschen HLA (engl. human leucocyte antigens) genannt. Dabei entsprechen dem MHC-I: HLA-A, B, C und dem MHC-II: HLA-DR, HLA-DQ und HLA-DP. Bestimmte HLA-Gene stehen in Verbindung mit der Entstehung von Autoimmunkrankheiten, wie Morbus Bechterew, Lupus erythematodes (SLE), Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus (IDDM) uvm.
Die Bindungseigenschaften der jeweiligen präsentierenden Proteine sind bekannt und die Bindung von Peptiden kann in silico via IEDB oder SYFPEITHI berechnet werden, jedoch muss im Anschluss eine experimentelle Überprüfung (z. B. per ELISpot) erfolgen.M. Y. Lee, J. W. Jeon, C. Sievers, C. T. Allen: Antigen processing and presentation in cancer immunotherapy. In: Journal for immunotherapy of cancer. Band 8, Nummer 2, 08 2020, doi:10.1136/jitc-2020-001111, PMID 32859742, .
Antigenpräsentierende Proteine Präsentierendes Protein Antigenstoffklasse AntigenursprungMHC-I Peptid intrazellulärMR1 Metabolit intrazellulärMHC-II Peptid extrazellulärCD1 Lipid extrazellulär
Proteine der Antigenpräsentation Verschiedene Proteine sind beim Menschen an der Antigenpräsentation beteiligt:
Protein Funktion Genlokalisation auf ChromosomHLA-A Klassischer MHC-I 6HLA-B Klassischer MHC-I 6HLA-C Klassischer MHC-I6HLA-E Nichtklassischer MHC-I 6HLA-F Nichtklassischer MHC-I 6HLA-G Nichtklassischer MHC-I 6MICA MHC-I-assoziiert 6MICB MHC-I-assoziiert 6CD1a Präsentation von Lipiden 1CD1b Präsentation von Lipiden 1CD1c Präsentation von Lipiden 1CD1d Präsentation von Lipiden 1CD1e MR1 Präsentation von Metaboliten gegenüber MAIT-Zellen 1HLA-DR Klassischer MHC-II 6HLA-DQ (HLA-MB, DC) Klassischer MHC-II 6HLA-DP (HLA-SB) Klassischer MHC-II 6HLA-DO (HLA-DNA, DZA + HLA-DOB) Nichtklassischer MHC-II 6HLA-DM (RING6 + RING7) Nichtklassischer MHC-II 6Invariant chain (CD74, Ii) 5β2-Mikroglobulin (B2M) Bestandteil des MHC-I 15LMP2 (PSMB9, RING12) Induzierbare Untereinheit des Proteasoms 6LMP7 (PSMB8, RING10) Induzierbare Untereinheit des Proteasoms 6MECL1 (PSMB10) Induzierbare Untereinheit des Proteasoms 16PA28a (PSME1) Bestandteil des Immunoproteasoms 14PA28b (PSME2) Bestandteil des Immunoproteasoms 14TAP1 (RING4, PSF1) Antigenpeptidtransporter-Untereinheit 6TAP2 (RING11, PSF2) Antigenpeptidtransporter-Untereinheit 6ERp57 (PDIA3, GRP58) Oxidoreduktase im TAP-Komplex 15ERAP1 Aminopeptidase 5Tapasin (TAPBP) Peptidbeladung 6TAPBPR (TAPBPL) Peptidmodifikation 12BIP (HSPA5) ER-Chaperon 9GILT (IFI30, IP30) Thiolreduktase 19Protein-Disulfid-Isomerase (P4HB) ER-Chaperon (redox-reguliert) 19Calreticulin (CALR) ER-Chaperon 19Calnexin (CANX) ER-Chaperon 5UGT1 (UGT1A1) Glucuronosyltransferase 2CIITA Zentraler MHC-II-Transkriptionsfaktor 16NLRC5 Zentraler MHC-I-Transkriptionsfaktor 16
Präsentation gegenüber T-Zellen MHC-I mini|Bindung zwischen MHC-I und CD8 sowie T-Zell-Rezeptor (links) bzw. zwischen MHC-II und CD4 sowie T-Zell-Rezeptor (rechts). Die obere graue Linie symbolisiert die Zellmembran der T-Zelle, die untere graue Linie die Antigen-präsentierende Zelle. Der Weg über MHC-I dient zur Präsentation intrazellulärer Antigene. MHC-I wird von allen zellkernhaltigen Zellen (mit Ausnahme der Trophoblasten) gebildet. Erythrozyten (synonym rote Blutkörperchen) sind zellkernlos und besitzen auf ihrer Zelloberfläche kein MHC I. In jedem Menschen gibt es viele Isoformen von MHC-I, wodurch tausende verschiedene Peptide gebunden und präsentiert werden können.A. J. Zaitoua, A. Kaur, M. Raghavan: Variations in MHC class I antigen presentation and immunopeptidome selection pathways. In: F1000Research. Band 9, 2020, doi:10.12688/f1000research.26935.1, PMID 33014341, .
Zytosolische Proteine, egal ob körpereigen oder körperfremd, werden im Proteasom in kleine Proteinfragmente (Peptide) zerlegt. Insgesamt sind etwa 20 Peptidasen im Zytosol und im endoplasmatischen Retikulum an der Zerlegung in Peptide beteiligt.S. Lázaro, D. Gamarra, M. Del Val: Proteolytic enzymes involved in MHC class I antigen processing: A guerrilla army that partners with the proteasome. In: Molecular immunology. Band 68, Nummer 2 Pt A, Dezember 2015, S. 72–76, doi:10.1016/j.molimm.2015.04.014, PMID 26006050. Die Peptide haben bestimmte Eigenschaften (basische und hydrophobe Reste der enthaltenen Aminosäuren) und werden gezielt vom Antigenpeptid-Transporter (TAP) oder ein noch unbekanntes Transportprotein in das Endoplasmatische Retikulum (ER) transportiert.J. E. Grotzke, D. Sengupta, Q. Lu, P. Cresswell: The ongoing saga of the mechanism(s) of MHC class I-restricted cross-presentation. In: Current opinion in immunology. Band 46, Juni 2017, S. 89–96, doi:10.1016/j.coi.2017.03.015, PMID 28528219, . Im Inneren des ER wird MHC-I mittels des Adapterproteins Tapasin in die örtliche Nähe des TAP gebracht. Das durch TAP importierte Peptid wird nun unter Beteiligung von TAP, Tapasin, Calreticulin und ERp57 an diesen MHC-I gebunden.J. S. Blum, P. A. Wearsch, P. Cresswell: Pathways of antigen processing. In: Annual review of immunology. Band 31, 2013, S. 443–473, doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095910, PMID 23298205, . Erst dann wird das MHC-I an die Zelloberfläche sezerniert. Der MHC-I präsentiert also entweder körpereigene Antigene (einschließlich Tumorantigene) oder solche, die von Viren stammen. Manche Tumorzellen haben im Rahmen einer Umgehung der Immunantwort Mechanismen zur Vermeidung einer Antigenpräsentation auf MHC-I entwickelt.K. Dhatchinamoorthy, J. D. Colbert, K. L. Rock: Cancer Immune Evasion Through Loss of MHC Class I Antigen Presentation. In: Frontiers in immunology. Band 12, 2021, S. 636568, doi:10.3389/fimmu.2021.636568, PMID 33767702, .
Der MHC-I präsentiert das Antigenpeptid an CD8+-T-Lymphozyten (auch zytotoxische T-Zellen, CTL). Bei diesem zellulären Kontakt zwischen einer antigenpräsentierenden Zelle (APC) und einem CD8+-T-Lymphozyten kommt es zur Ausbildung einer Rezeptor-Verdichtung (Immunologische Synapse), die ganz wesentlich zur Aktivierung der CD8+-T-Lymphozyten zum zytotoxischen T-Lymphozyten beiträgt. Ein einmalig aktivierter CTL kann nun seinerseits den MHC-I auf der Oberfläche von Körperzellen erkennen, sobald diese das Peptid (z. B. von einem Virusprotein oder ein tumorassoziiertes Antigen) präsentieren, mit dem der CTL aktiviert wurde. Als Folge wird die virusbefallene oder entartete Zelle von dem CTL getötet, ein Prozess, den man zellvermittelte Zytotoxizität nennt.
Kreuzpräsentation
Die KreuzpräsentationJ. A. Villadangos, W. R. Heath, F. R. Carbone: Outside looking in: the inner workings of the cross-presentation pathway within dendritic cells. In: Trends in Immunology. Band 28, Nummer 2, Februar 2007, S. 45–47, . doi:10.1016/j.it.2006.12.008. PMID 17197240. bezeichnet die Präsentation von Antigenen extrazellulären Ursprungs auf MHC-I gegenüber CD8+-zytotoxischen T-Zellen. Dieser Mechanismus ermöglicht die Präsentation von extrazellulären Antigenen gegenüber zytotoxischen T-Lymphozyten, die sonst nur für intrazelluläre Antigene erfolgt. Darüber hinaus ist die Kreuzpräsentation von großer Bedeutung bei der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz gegenüber körpereigenen Proteinen. Die Kreuzpräsentation kommt vorwiegend bei Dendritischen Zellen vor.
CD1 CD1 bezeichnet eine Gruppe MHC-I-ähnlicher Proteine. Im humanen Genom befinden sich fünf Isoformen, die in drei Gruppen eingeteilt werden: Gruppe 1 umfasst CD1a, CD1b und CD1c, während Gruppe 2 CD1d und Gruppe 3 CD1e umfasst.A. Shahine: The intricacies of self-lipid antigen presentation by CD1b. In: Molecular immunology. Band 104, 12 2018, S. 27–36, doi:10.1016/j.molimm.2018.09.022, PMID 30399491. Während MHC I und II auf die Präsentation von Peptiden beschränkt sind, präsentieren CD1-Moleküle hauptsächlich Lipide. Diese können ihren Ursprung in Vesikeln haben, die aus einer Apoptose stammen. Apoptose-Vesikel entstehen z. B. beim Untergang von Makrophagen. Dendritische Zellen nehmen diese Apoptosevesikel auf und präsentieren die darin enthaltenen Lipid-Antigene an T-Zellen in einem drainierenden Lymphknoten. Diesen Weg der Antigenpräsentation nennt man den detour pathway. Bei der Prozessierung der Lipid-Antigene spielt vor allem das Protein Saposin-C (SAP-C) eine wichtige Rolle, da es befähigt ist, Lipide aus einer Biomembran auf CD1 zu übertragen.
CD1d wird von NKT-Zellen gebunden. NKT-Zellen stellen eine Subpopulation von T-Zellen dar. Sie wurden erstmals als T-Zellen mit Markern von NK-Zellen beschrieben (CD161 beim Menschen). Im Gegensatz zu herkömmlichen T-Zellen sezernieren sie große Mengen an Zytokinen des TH1- und TH2-Typs (u. a. Interferon γ, Interleukin-4). Die Oberflächenexpression des CD1d lässt sich durch Cytokine modulieren.
MR1 Ein MHC-I-Molekül aus der Untergruppe Ib namens MR1 bindet nicht Peptide, sondern verschiedene niedermolekulare Verbindungen, darunter Stoffwechselprodukte aus der bakteriellen Herstellung von Riboflavin.E. Karamooz, M. J. Harriff, D. M. Lewinsohn: MR1-dependent antigen presentation. In: Seminars in cell & developmental biology. Band 84, 12 2018, S. 58–64, doi:10.1016/j.semcdb.2017.11.028, PMID 30449535, .C. Kulicke, E. Karamooz, D. Lewinsohn, M. Harriff: Covering All the Bases: Complementary MR1 Antigen Presentation Pathways Sample Diverse Antigens and Intracellular Compartments. In: Frontiers in immunology. Band 11, 2020, S. 2034, doi:10.3389/fimmu.2020.02034, PMID 32983150, .
MHC-II mini|Bindung von MHC-II an den T-Zell-Rezeptor mini|Schema der Präsentation auf MHC-II