Folding@home (oft auch kurz F@H oder FAH) ist ein Volunteer-Computing-Projekt für die Krankheitsforschung, das die Proteinfaltung und andere Arten von Molekulardynamik simuliert. Statt die Rechenleistung eines einzelnen Rechners zu nutzen, wird dabei eine komplexe Aufgabe in Teilaufgaben aufgeteilt. Diese werden auf viele Rechner verteilt und deren Rechenleistungen werden zur Aufgabenbewältigung genutzt. Das Projekt nutzt durch verteiltes Rechnen die ungenutzten Verarbeitungsressourcen von Personalcomputern und Servern, auf denen die Software installiert ist, und trägt so zur Erforschung von Krankheiten bei.
Das Projekt verwendet hierbei eine statistische Simulationsmethode, die gegenüber traditionellen Berechnungsmethoden einen Paradigmenwechsel darstellt. Als Teil des Client-Server-Modells erhalten die Teilnehmer (Clienten) nach Anforderung eines Dienstes beim Server jeweils Teile einer Simulation (Arbeitseinheiten/Work-Units), berechnen und vervollständigen sie und geben sie an die Datenbankserver des Projekts zurück, wo die Einheiten sodann zu einer Gesamtsimulation zusammengestellt werden.
Der Hauptzweck des Projekts ist die Bestimmung der Mechanismen der Proteinfaltung, d. h. des Prozesses, durch den Proteine ihre endgültige dreidimensionale Struktur erreichen, und die Untersuchung der Ursachen von Proteinfehlfaltungen. Dies ist von Interesse für die medizinische Forschung über Alzheimer, Huntington und viele Formen von Krebs, neben weiteren, anderen Krankheiten. In geringerem Umfang versucht Folding@home auch, die endgültige Struktur eines Proteins vorherzusagen und zu bestimmen, wie andere Moleküle mit ihm interagieren können, was sich auf die Entwicklung von Medikamenten auswirkt.
Folding@Home erreichte am 13. April 2020 während der COVID-19-Pandemie eine kombinierte Rechenleistung, die schneller als die 500 schnellsten Supercomputer der Welt zusammengenommen war, und übertraf damit den zu diesem Zeitpunkt schnellsten Supercomputer um das 15-Fache.
Am 17. April 2020 wurde eine neue Client-Software veröffentlicht, die die Liste der priorisierbaren Projekte um COVID-19-Projekte ergänzt.New Folding@home software with the option to prioritize COVID-19 projects
Geschichte Die ersten Ideen zur Nutzung zahlreicher Computer entstanden laut Vijay Pande im Sommer 2000. Damals wurde dann auch die erste Version der Client-Software programmiert – seinerzeit noch ein Bildschirmschoner. Am 19. September 2000 wurde die erste Software für Folding@home seitens des Pande Laboratory der Stanford University offiziell veröffentlicht und wurde seitdem gemeinnützig unter der Leitung von Vijay Pande entwickelt. Es steht seit 2019 unter der Leitung von Gregory Bowman, Professor für Biochemie und molekulare Biophysik an der Washington University School of Medicine in St. Louis – es wird von verschiedenen wissenschaftlichen Einrichtungen und Forschungslabors weltweit kollektiv genutzt. Die von Folding@home generierten Ergebnisse werden nicht verkauft. Die generierten Datensätze können Forscher weltweit auf Anfrage abrufen und direkt von einer Website aus beziehen. “We have been making these available in general on request and in cases where people ask for data sets repeatedly (eg simtk.org) we make them available on a website linked from folding.stanford.edu.”
Folding@home-Forscher Gregory Bowman wurde 2010 mit dem Thomas Kuhn Paradigm Shift Award der American Chemical Society für die Entwicklung der Open-Source-Software MSMBuilder und für das Erreichen einer quantitativen Übereinstimmung zwischen Theorie und Experiment ausgezeichnet. Für seine Arbeit wurde Vijay Pande 2012 wiederum mit dem Michael und Kate Bárány-Preis für junge Forscher für die „Entwicklung von Berechnungsmethoden zur Erstellung führender theoretischer Modelle für die Protein- und RNA-Faltung“ und 2006 mit dem Irving Sigal Young Investigator Award In: folding.stanford.edu, abgerufen am 18. März 2020. für seine Simulationsergebnisse ausgezeichnet.
Hintergrund mini|Ein Protein vor und nach seiner Faltung. Das Protein liegt zunächst als Random Coil vor und wird schließlich so gefaltet, dass es in seiner nativen Konformation vorliegt.
Proteine sind ein wesentlicher Bestandteil vieler biologischer Funktionen und sind an allen Prozessen, die in Zellen ablaufen, beteiligt. Oftmals sind solche Proteine Enzyme, die biochemische Reaktionen ausführen, einschließlich Signaltransduktion, molekularem Transport und Zellregulation. Einige Proteine fungieren als Strukturproteine, die als eine Art Gerüst für Zellen dienen, während andere Proteine wie Antikörper am Immunsystem beteiligt sind. Damit ein Protein diese Funktionen ausführen kann, muss es sich in eine funktionelle dreidimensionale Struktur falten, ein Prozess, der häufig spontan abläuft und von Wechselwirkungen innerhalb seiner Aminosäuresequenz und Wechselwirkungen der Aminosäuren mit seiner Umgebung abhängt.
Die Proteinfaltung wird hauptsächlich durch hydrophobe Wechselwirkungen, die Bildung intramolekularer Wasserstoffbrückenbindungen und Van-der-Waals-Kräfte bestimmt, die der Konformationsentropie entgegenwirken. Der Faltungsprozess beginnt häufig co-translational, sodass sich der N-Terminus des Proteins zu falten beginnt, während der C-terminale Teil des Proteins noch vom Ribosom synthetisiert wird. Ein Proteinmolekül kann sich jedoch während oder nach der Biosynthese spontan falten.G. Zhang, Z. Ignatova: Folding at the birth of the nascent chain: coordinating translation with co-translational folding. In: Current opinion in structural biology. Band 21, Nummer 1, Februar 2011, S. 25–31, doi:10.1016/j.sbi.2010.10.008, PMID 21111607 (Review). Der Faltungsprozess hängt auch vom Lösungsmittel (Wasser oder Doppellipidschicht)B. van den Berg, R. Wain, C. M. Dobson, R. J. Ellis: Macromolecular crowding perturbs protein refolding kinetics: implications for folding inside the cell. In: The_EMBO_Journal. Band 19, Nummer 15, August 2000, S. 3870–3875, doi:10.1093/emboj/19.15.3870, PMID 10921869, . der Salzkonzentration, dem pH-Wert, der Temperatur, dem möglichen Vorhandensein von Cofaktoren und molekularen Chaperonen ab. Proteine haben Einschränkungen hinsichtlich ihrer Faltungsmöglichkeiten aufgrund von sterischen Hinderungen zwischen einzelnen Atomen, sodass nur bestimmte Kombinationen von Diederwinkeln erlaubt sind. Diese zulässigen Winkel der Proteinfaltung werden in einem zweidimensionalen Diagramm beschrieben, das als Ramachandran-Diagramm bekannt ist und mit φ (Phi)- und ψ (Psi)-Winkeln beschrieben wird. Für die Bioinformatik ist das Verständnis der Proteinfaltung wichtig, um bestimmte Funktionen und Mechanismen des Proteins vorherzusagen.F. Marinelli, F. Pietrucci, A. Laio, S. Piana: A kinetic model of trp-cage folding from multiple biased molecular dynamics simulations. In: PLoS Computational Biology. Band 5, Nummer 8, August 2009, S. e1000452, doi:10.1371/journal.pcbi.1000452, PMID 19662155, .So much more to know … In: Science. Band 309, Nummer 5731, Juli 2005, S. 78–102, doi:10.1126/science.309.5731.78b, PMID 15994524. Obwohl die Faltung in einer zellulären Umgebung stattfindet, die eine hohe Konzentration an Proteinen aufweist (im Englischen als macromolecular crowding bekannt), verläuft sie normalerweise reibungslos. Aufgrund der chemischen Eigenschaften eines Proteins oder anderer Faktoren kann es zu Fehlfaltungen des Proteins kommen. Auch wenn zelluläre Mechanismen dazu beitragen, dass fehlgefaltete Proteine entfernt oder neu gefaltet werden, kann es zur Aggregation der fehlgefalteten Proteine kommen und eine Vielzahl von Krankheiten verursacht werden.H. Ecroyd, J. A. Carver: Unraveling the mysteries of protein folding and misfolding. In: IUBMB life. Band 60, Nummer 12, Dezember 2008, S. 769–774, doi:10.1002/iub.117, PMID 18767168 (Review). Laborexperimente zur Untersuchung von Proteinfaltungsprozessen sind hinsichtlich ihres Anwendungsbereichs und ihrer Genauigkeit eingeschränkt, weshalb physikalische Rechenmodelle hinzugezogen werden, die ein tieferes Verständnis zur Proteinfaltung, -fehlfaltung und -aggregation liefern.Y. Chen, F. Ding, H. Nie, A. W. Serohijos, S. Sharma, K. C. Wilcox, S. Yin, N. V. Dokholyan: Protein folding: then and now. In: Archives of biochemistry and biophysics. Band 469, Nummer 1, Januar 2008, S. 4–19, doi:10.1016/j.abb.2007.05.014, PMID 17585870, .L. M. Luheshi, D. C. Crowther, C. M. Dobson: Protein misfolding and disease: from the test tube to the organism. In: Current opinion in chemical biology. Band 12, Nummer 1, Februar 2008, S. 25–31, doi:10.1016/j.cbpa.2008.02.011, PMID 18295611 (Review).
Aufgrund der Komplexität der Proteinkonformation oder des Konfigurationsraums des Proteins (die Menge aller möglichen Faltungszustände, die ein Protein annehmen kann) und der begrenzten Rechenleistung sind Molekulardynamik-Simulationen hinsichtlich der Untersuchung von Proteinfaltungen stark eingeschränkt. Während sich die meisten Proteine typischerweise in der Größenordnung von Millisekunden falten,C. D. Snow, E. J. Sorin, Y. M. Rhee, V. S. Pande: How well can simulation predict protein folding kinetics and thermodynamics? In: Annual review of biophysics and biomolecular structure. Band 34, 2005, S. 43–69, doi:10.1146/annurev.biophys.34.040204.144447, PMID 15869383 (Review). konnten Simulationen vor 2010 nur Zeitskalen von Nanosekunden bis Mikrosekunden erreichen.V. A. Voelz, G. R. Bowman, K. Beauchamp, V. S. Pande: Molecular simulation of ab initio protein folding for a millisecond folder NTL9(1–39). In: Journal_of_the_American_Chemical_Society. Band 132, Nummer 5, Februar 2010, S. 1526–1528, doi:10.1021/ja9090353, PMID 20070076, . Supercomputer wurden verwendet, um die Proteinfaltung zu simulieren, aber solche Systeme sind kostspielig und werden größtenteils von vielen Forschungsgruppen gemeinsam genutzt. Da die Berechnungen in kinetischen Modellen zeitlich nacheinander erfolgen, ist zudem eine Skalierung traditioneller Molekulardynamik-Simulationen auf solche Systeme außerordentlich schwierig.A. Verma, S. M. Gopal, A. Schug, J. S. Oh, K. V. Klenin, K. H. Lee, W. Wenzel: Massively Parallel All Atom Protein Folding in a Single Day In: Advances in Parallel Computing. Band 15, 2008, S. 527–534, ISBN 978-1-58603-796-3.V. S. Pande, I. Baker, J. Chapman, S. P. Elmer, S. Khaliq, S. M. Larson, Y. M. Rhee, M. R. Shirts, C. D. Snow, E. J. Sorin, B. Zagrovic: Atomistic protein folding simulations on the submillisecond time scale using worldwide distributed computing. In: Biopolymers. Band 68, Nummer 1, Januar 2003, S. 91–109, doi:10.1002/bip.10219, PMID 12579582. Da die Proteinfaltung ein stochastischer Prozess ist und im Laufe der Zeit statistisch variieren kann, ist es außerdem rechnerisch schwierig, lange Simulationen für umfassende Ansichten des Faltungsprozesses zu verwenden.G. R. Bowman, V. A. Voelz, V. S. Pande: Taming the complexity of protein folding. In: Current opinion in structural biology. Band 21, Nummer 1, Februar 2011, S. 4–11, doi:10.1016/j.sbi.2010.10.006, PMID 21081274, (Review).John D. Chodera, William C. Swope, Jed W. Pitera, Ken A. Dill: Long-Time Protein Folding Dynamics from Short-Time Molecular Dynamics Simulations. In: Multiscale Modeling & Simulation. Band 5, 2006, S. 1214, doi:10.1137/06065146X.
links|mini|Folding@home verwendet Markov-Zustandsmodelle, um die möglichen Formen und Faltungswege zu modellieren, die ein Protein annehmen kann, wenn es aus seinem anfänglichen Random-Coil-Zustand (links) in seine native 3-D-Struktur (rechts) kondensiert.