mini|Fluoreszenz-Bild von Metaphasechromosomen (blau), bei denen eine Translokation t(9;22) (q34;q11) durch FISH mit dem Einsatz zweier genspezifischer Sonden (grün und rot) nachgewiesen wurde. Erkennbar ist die Translokation an den direkt benachbarten roten und grünen Signalen. Das Philadelphia-Chromosom (veraltet Ph1) ist ein verkürztes Chromosom 22, das bei manchen menschlichen Leukämien zu finden ist. Es entsteht durch eine Chromosomentranslokation zwischen den Chromosomen 9 und 22. Die zytogenetische Schreibweise für die Translokation lautet: t(9;22)(q34;q11).
Das Philadelphia-Chromosom wurde erstmals 1960 durch Peter Nowell und David Hungerford in Philadelphia in Leukämiezellen eines Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) beschrieben und erhielt seinen Namen vom Ort der Entdeckung.P. C. Nowell, D. A. Hungerford: Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. In: Journal of the National Cancer Institute. 1960; 25, S. 85–109. PMID 14427847 Es war die erste identifizierte Chromosomenveränderung, die mit der Entstehung von Krebs in Verbindung gebracht werden konnte. Bei mehr als 95 Prozent der CML-Patienten ist die Veränderung nachweisbar.Czerwenka u. a. 2003, S. 170. Später wurde entdeckt, dass es auch bei einem Teil der Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zu finden ist (etwa bei 4 % der Fälle bei Kindern und 25 % bei Erwachsenen), sehr selten auch bei der akuten myeloischen Leukämie (AML; bei weniger als einem Prozent der FälleBain 1999, S. 83.).
Entstehung und Folgen 300px|mini|Philadelphia-Chromosom: Im Verlauf einer Zellteilung „brechen“ Chromosom Nr. 9 und Nr. 22 jeweils in zwei Stücke und werden vertauscht wieder „zusammengebaut“.
Translokation Die Chromosomenveränderung findet im Knochenmark in einer Stammzelle des Blutes statt. Dabei bricht das Chromosom 9 im Bereich q34.1 (q benennt den langen Chromosomenarm, 34.1 die Position auf diesem) und das Chromosom 22 auf q11.2.Miller & Therman 2001, S. 408. Die Bruchstelle liegt auf beiden Chromosomen im Bereich von Genen, dem ABL-Gen (oder ABL1; für Abelson Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog 1) auf dem Chromosom 9 und dem BCR-Gen („breakpoint cluster region“; benannt aufgrund der häufigen Brüche in diesem Gen) auf dem Chromosom 22.
Bei der Translokation wird der 5'-Anteil des BCR-Gens mit dem 3'-Teil des ABL-Gens verknüpft. Dabei gibt es verschiedene mögliche Bruchpunkte im BCR-Gen, aber nur einen Bruchpunkt im ABL-Gen, sodass verschieden große Fusionsgene entstehen, bei denen der Anteil des ABL-Gens immer gleich ist, die Größe des BCR-Anteils aber variiert. Auf diese Weise kommt es zur Bildung der Fusionsgene BCR-ABL auf Chromosom 22 und ABL-BCR auf Chromosom 9, das in seiner nun verlängerten Form als 9q+ bezeichnet wird.R. Kurzrock u. a.: Philadelphia Chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics. In: Annals of Internal Medicine. 2003;138, S. 819–830. PMID 12755554. (Review, Free Full Text). Bei den sogenannten philadelphia-positiven Leukämien (meist CML) ist die Chromosomentranslokation bei einer zytogenetischen Untersuchung als verkürztes Chromosom 22, eben dem hier beschriebenen Philadelphia-Chromosom, sichtbar. Auch über eine spezifische Polymerase-Kettenreaktion kann das Gen festgestellt werden.
Die Ursache dieser Chromosomenveränderung ist in den meisten Fällen nicht bekannt oder nicht feststellbar. In sehr wenigen Fällen kommt als Ursache ein Strahlenunfall (Ionisierende Strahlung) oder auch Benzol in Betracht.
Genprodukt Durch die gegenseitige (reziproke) Translokation t(9;22) (q34;q11) sowie die neuen Fusionsgene kommt es zu einem veränderten Genprodukt bei beiden Chromosomen. Das auf dem Chromosom 22 neu entstandene BCR-ABL-Gen wird in der Zelle transkribiert, wodurch als neues Protein BCR-ABL-Genprodukt entsteht, ein Fusionsprotein. Die Translation der entstehenden mRNA führt zur Synthese des veränderten Proteins. Das ursprünglich durch das ABL-Gen transkribierte Enzym ist eine Tyrosinkinase und spielt eine wichtige Rolle bei der zellulären Wachstumsregulation. Das Fusionsprotein besteht aus dem Aminoende des BCR-Proteins und dem Carboxyende des ABL-Proteins, welches eine Kinasedomäne enthält. Dadurch wird die Tyrosinkinase-Aktivität unter dem Einfluss der BCR-Region dauerhaft aktiviert und die betroffene Zelle vermehrt sich unkontrolliert (mangelhafte Apoptose). Über diese Entwicklung wird die Zelle zu einer Tumorzelle.
Der konkrete Mechanismus, wie das neue Fusionsgen zur unkontrollierten Proliferation führt, ist bislang noch nicht vollständig aufgeklärt. Im Normalfall besitzt das ABL-Gen zwei einleitende Exons 1a und 1b, die bei der Transkription alternativ genutzt werden können. Die Auswahl findet beim Spleißen mit dem Exon 2 statt, das eine so genannte splice acceptor site besitzt und hier entweder 1a oder 1b andocken lässt. Bei der Translokation wird das Exon 1 mit dem Bruchstück des BCR ausgetauscht, das ebenfalls vom Exon 2 akzeptiert und dem Gen angefügt und somit gemeinsam mit den Exons 2 bis 11 des ABL transkribiert wird.
Onkogene Wirkung Siehe Hauptartikel Chronische myeloische Leukämie und Akute lymphatische Leukämie
Durch die veränderte Tyrosinkinase-Aktivität des ABL-Gens unter Einfluss der BCR-Region vermehrt sich die betroffene Zelle unkontrolliert und wird zu einer Tumorzelle. Als pluripotente Stammzelle produziert sie unterschiedliche Zelltypen, die ebenfalls das veränderte Chromosom enthalten. So enthalten alle von dieser Stammzelle abstammenden Zellen das veränderte Chromosomenpaar 9 und 22 und damit das Philadelphia-Chromosom. Zu einer pathologischen Wirkung kommt es allerdings nur bei den leukämisch veränderten weißen Blutkörperchen.
Da ABL ebenso wie andere Versionen des ABL-Gens (zu v-ABL siehe unten) durch eine Veränderung der Anfangssequenz zu einem Onkogen wird, spricht man von einem Proto-Onkogen. Ähnlich wie bei anderen zu Tumorerkrankungen führenden Translokationen entsteht hier ein Onkogen durch Fusion zweier normaler Gene.
Das Fusionsprotein bindet an verschiedene andere Proteine, darunter etwa das Kinaseregulatorprotein CRK (CT10 regulator of kinase), die Phosphatidylinsitol-3'-Kinase sowie GRB-2/SOS-1. Durch die Bindung an Letzteres wird die Aktivierung des RAS-Gens, welches eine zentrale Rolle bei der Kontrolle des Zellwachstums und der Zellvermehrung einnimmt, verstärkt. RAS-Mutationen wiederum gelten als zentrale Auslöser von verschiedenen Tumoren und könnten auch bei der onkogenen Wirkung des BCR-ABL-Gens eine zentrale Rolle spielen.Czerwenka u. a. 2003, S. 170–171.
Variationen und zusätzliche Chromosomenveränderungen Im Detail unterscheiden sich die Translokationen, die zur chronischen myeloischen Leukämie (CML) und zur akuten lymphatischen Leukämie (ALL) führen, an der Position des Bruches im BCR-Gen des Chromosoms 22 und damit auch in der Länge des später entstehenden BCR-ABL-Genprodukts. Der Bruch im Chromosom 9 liegt immer im gleichen Intron. Der Bruchpunkt im Chromosom 22 dagegen variiert. In der BCR-Region sind bislang drei Bruchpunkte beschrieben. Sie werden m-BCR (minor), M-BCR (Major) und µ-BCR (mikro) genannt. Der Bruchpunkt m-BCR liegt am weitesten 5'. Das daraus resultierende Fusionsprotein ist daher mit ca. 190 kDa am kleinsten. Der Bruchpunkt M-bcr liegt weiter 3' und führt zu einem Fusionsprotein mit 210 kDa Größe. Der Bruchpunkt µ-BCR liegt am weitesten 3' und führt zu dem größten BCR-ABL-Fusionsprotein mit 230 kDa.
Fusionsgene, Leukämien und Zytogenetischer Status In der Literatur sind somit drei verschiedene BCR-abl Fusionsgene beschrieben. Das Ph-Chromosom kommt nicht nur bei der CML vor, sondern auch in etwa 20 Prozent der untersuchten Fälle bei der ALL des Erwachsenen, in fünf Prozent der untersuchten Fälle bei der ALL des Kindes und in etwa zwei Prozent der Fälle bei einer AML. Zudem haben manche der untersuchten Patienten mit einer CML oder einer adulten Form der ALL kein Ph-Chromosom, aber es kann ein Fusionsgen nachgewiesen werden. Außerdem gibt es eine geringe Anzahl von Patienten mit einer CML, die weder ein Ph-Chromosom haben, noch ein Fusionsgen exprimieren.R. Kurzrock u. a.: BCR rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia revisited. In: Journal of Clinical Oncology. 2001 Jun 1;19(11), S. 2915–2926. PMID 11387365
Chronische myeloische Leukämie 90 bis 95 Prozent der Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie (CML) weisen ein Ph-Chromosom auf. Über 99 Prozent aller Patienten mit einer CML exprimieren das 210-kD-Fusionsprotein. Etwa fünf Prozent der Patienten mit einer CML sind Ph-negativ, von diesen wird in fast 100 Prozent der untersuchten Fälle ebenfalls das 210-kD-Fusionsprodukt exprimiert.R. Kurzrock u. a.: Philadelphia chromosome-negative chronic myelogenous leukemia without breakpoint cluster region rearrangement: a chronic myeloid leukemia with a distinct clinical course. In: Blood. 1990 Jan 15;75(2), S. 445–452. PMID 2403827R. Kurzrock u. a.: Rearrangement in the breakpoint cluster region and the clinical course in Philadelphia-negative chronic myelogenous leukemia. In: Ann Intern Med. 1986 Nov;105(5), S. 673–679. PMID 3094418 Somit ist bei der CML meist die etwa in der Mitte des BCR-Gens liegende so genannte Major-BCR-Region. betroffen, die etwa 5,8 kb des insgesamt über 90 kb großen Gens ausmacht. Das resultierende Genprodukt hat eine Masse von 210 kDa (P210) gegenüber der Masse von 145 kDa des ursprünglichen ABL-Proteins, wobei 140 kDa auf ABL und 70 kDa auf BCR entfallen.
Akute lymphatische Leukämie des Erwachsenen Bei ca. 20 Prozent der erwachsenen Patienten mit einer ALL findet man mit zytogenetischen Untersuchungsverfahren ein Ph-Chromosom, dies ist die häufigste genetische Subgruppe der ALL bei Erwachsenen. Das Ph-Chromosom findet sich mit höherem Alter häufiger und findet sich bei über der Hälfte aller über 50-Jährigen Patienten mit einer B-Zell-ALL. Eine Ph-positive ALL war bis Ende des 20. Jahrhunderts mit einer sehr schlechten Prognsoe verbunden. Dies hat sich innerhalb von 25 Jahren komplett gewandelt. Durch die Entwicklung der Tyrosinkinase-Inhibitoren in den 2000er Jahren und der Immuntherapie v. a. mit dem bispezifischen monoklonalen Antikörper Blinatumomab gegen das B-Lymphozytenantigen CD19 und den weitgehend T-Zell-spezifischen CD3-Rezeptor wird seit den 2020er Jahren ein behandlungsfreies Langzeitüberleben von 75–80 % erreicht, ohne dass noch eine Chemotherapie notwendig ist.Robin Foà: Ph-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia — 25 Years of Progress New England Journal of Medicine 2025, Band 392, Ausgabe 19 vom 15./22. Mai 2025, Seiten 1941-1952,DOI: 10.1056/NEJMra2405573
Bei der Ph-positiven ALL des Erwachsenen bricht das bcr-Gen in 20–50 Prozent der Fälle im ersten Intron (minor-bcr-Region) und das Genprodukt des Fusionsgens ist nur 185 kDa lang, von denen 45 kDa auf BCR entfallen. In 50–80 Prozent der Fälle ist der M-BCR-Bruchpunkt betroffen. Dies führt zu dem auch bei der CML meist vorkommenden 210-kD-Fusionsprotein. Etwa 10 Prozent der erwachsenen Patienten mit einer ALL sind Ph-negativ, exprimieren aber ein BCR-abl-Fusionsgen. In diesen seltenen Fällen werden die 190 kDa- und 210 kDa-Form etwa gleich oft gefunden.R. Kurzrock u. a.: A novel c-abl protein product in Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia. In: Nature. 1987 Feb 12-18;325(6105), S. 631–635. PMID 3543692R. Kurzrock u. a.: Molecular analysis of chromosome 22 breakpoints in adult Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukaemia. In: British Journal of Haematology. 1987 Sep;67(1), S. 55–59. PMID 3478080J. Erikson u. a.: Heterogeneity of chromosome 22 breakpoint in Philadelphia-positive (Ph+) acute lymphocytic leukemia. In: Proceedings of the National Academy of Science USA. 1986 Mar;83(6), S. 1807–1811. PMID 3513189
Akute lymphatische Leukämie des Kindesalters