Eine Arzneimittelzulassung ist eine behördlich erteilte Genehmigung, die erforderlich ist, um ein industriell hergestelltes, verwendungsfertiges Arzneimittel anbieten, vertreiben oder abgeben zu können. Eine Arzneimittelzulassung wird immer nur für eine bestimmte Indikation (d. h. ein Anwendungsgebiet) erteilt. Der Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb der genehmigten Indikation wird als Off-Label-Anwendung bezeichnet.
Zweck des Verfahrens Der Zweck eines Zulassungsverfahrens für Stoffe und Zubereitungen als Arzneimittel ist die Risikovorsorge und Abwehr von Gefährdungen der Gesundheit, die durch unsichere oder wirkungslose Arzneimittel entstehen könnten. Im Rahmen des Zulassungsverfahrens werden deshalb vom Pharmaunternehmen eingereichte Unterlagen zur pharmazeutischen Qualität, therapeutischen Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des Arzneimittels durch Arzneimittelbehörden überprüft; die Angaben in den Unterlagen werden durch Inspektionen vor Ort kontrolliert.
Wirkungen der Zulassung Mit der erteilten Zulassung wird bescheinigt, dass das Arzneimittel verkehrsfähig ist und auf den Markt gebracht werden darf, also beispielsweise in Apotheken angeboten werden kann. Für die Ärzte ist die Zulassung ein Nachweis dafür, dass das Arzneimittel in der angegebenen Indikation auf ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis geprüft wurde. Die erteilte Zulassung hat aber noch weitere Wirkungen.
In der Regel ist die Arzneimittelzulassung eine Voraussetzung für die sozialrechtliche Versorgungsfähigkeit. In vielen Ländern gibt es darüber hinaus weitere, von der arzneimittelrechtlichen Zulassung unabhängige, sozialrechtliche Zulassungsverfahren, die eine zusätzliche Voraussetzung für eine Erstattung der Arzneimittelkosten durch die Krankenkassen darstellen. Diese Regelungen sind von Land zu Land verschieden, sie beinhalten oft auch eine verbindliche Preisfestsetzung und können den Marktzugang um etliche Monate verzögern.
Ferner existieren in manchen Ländern besondere Haftungsregelungen für zugelassene Arzneimittel. In Deutschland gibt es eine besondere Gefährdungshaftung auf der Grundlage von AMG, nach der das Pharmaunternehmen bei Schädigungen durch Arzneimittel, die bestimmungsgemäß angewendet wurden, Schadensersatz zu leisten hat. Dies gilt sowohl bei Herstellungs- als auch bei Entwicklungsfehlern. Der Geschädigte muss, im Gegensatz zur Haftung nach BGB, die Kausalität zwischen der Anwendung und dem entstandenen Schaden nicht nachweisen. Diese Haftung greift nicht beim Off-Label-Use. Österreich hat in seinem Arzneimittelgesetz im Gegensatz zu Deutschland keine besondere Gefährdungshaftung eingeführt.
Eine gültige Zulassung ist in der EU auch für die Erteilung eines ergänzenden Schutzzertifikates gemäß der Verordnung (EWG) Nr. 469/2009 (ersetzt Nr. 1768/92) notwendig. Ein solches Zertifikat kann die Laufzeit eines Patentes auf das Arzneimittel um bis zu 5 Jahre verlängern.
Pflicht zum Zulassungsverfahren In den verschiedenen Rechtsordnungen gibt es unterschiedliche Bestimmungen dazu, welche Arzneimittel der Pflicht des Zulassungsverfahrens unterliegen. In der Europäischen Union ist nach Artikel 2 der Richtlinie 2001/83/EG das Europäische Arzneimittelrecht auf solche Arzneimittel anzuwenden, die in den Mitgliedstaaten in den Verkehr gebracht werden sollen und die entweder gewerblich zubereitet werden oder bei deren Zubereitung ein industrielles Verfahren zur Anwendung kommt. Das deutsche Arzneimittelrecht bestimmt die Zulassungspflicht für Fertigarzneimittel, das österreichische Recht verwendet analog dazu den Begriff Arzneispezialität. Darunter sind im Voraus hergestellte Arzneimittel zu verstehen, die unter der gleichen Bezeichnung in einer zur Abgabe an den Verbraucher oder Anwender bestimmten Packung abgegeben werden. In der Schweiz gilt die Zulassungspflicht für verwendungsfertige Arzneimittel.
Dabei wird allgemein ein umfassender Arzneimittelbegriff zugrunde gelegt, unter den beispielsweise auch Impfstoffe, viele Blutprodukte und In-vivo-Diagnostika fallen. Dabei gibt es allerdings im Einzelfall Probleme mit der Produktabgrenzung.
Zulassungspflichtige Arzneimittel machen heute den überwiegenden Teil der gebräuchlichen Arzneimittel aus. Es gibt aber eine ganze Reihe von Ausnahmen, die nach wie vor nicht unter die Zulassungspflicht fallen. In der Europäischen Union können homöopathische Arzneimittel und traditionelle pflanzliche Arzneimittel nach einem vereinfachten Genehmigungsverfahren (in Deutschland „Registrierung“ genannt) in den Verkehr gebracht werden, sofern sie die entsprechenden, gesetzlich geregelten Voraussetzungen dafür erfüllen. In diesem vereinfachten Verfahren müssen lediglich Qualität und Unbedenklichkeit nachgewiesen werden; bei registrierten Homöopathika darf dann keine Indikation angegeben werden, bei traditionell verwendeten pflanzlichen Arzneimitteln muss in der Indikationsformulierung auf die traditionelle Verwendung Bezug genommen werden. Analog dazu sieht die Schweiz für Arzneimittel der Komplementärmedizin ein vereinfachtes Zulassungsverfahren vor. Nicht zulassungspflichtig sind in Apotheken hergestellte Rezeptur- und Defekturarzneimittel sowie Prüfpräparate für klinische Studien. Unter bestimmten Bedingungen können (noch) nicht zugelassene Arzneimittel den Patienten im Rahmen des Compassionate Use zur Verfügung gestellt werden.
Harmonisierung Seit 1990 wurden im Rahmen des International Council for Harmonisation (ICH) wesentliche Arzneimittelprüfleitlinien zum Nachweis der Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit sowie Dokumentenformate für die Zulassungsunterlagen harmonisiert. Die ICH wird von Behörden und Industrievertretern aus Europa, den USA und Japan getragen. Ziel der Harmonisierung war es, dass nichtklinische und klinische Studien aus einer Region in den anderen Regionen anerkannt werden, sodass eine mehrfache Durchführung entfällt. Die einzelnen Behörden sind aber in ihrer Beurteilung der Zulassungsanträge unabhängig, somit kommt es immer wieder vor, dass bestimmte Arzneimittel nicht in allen Regionen zugelassen sind.
Kriterien der Zulassung Das wichtigste Zulassungskriterium ist die Abwägung des Nutzen-Risiken-Verhältnisses; nur wenn der Nutzen des Arzneimittels die Risiken überwiegt, ist eine Zulassung gerechtfertigt. Wird das Nutzen-Risiken-Verhältnis des Arzneimittels nach erteilter Zulassung ungünstig, muss das Arzneimittel vom Markt genommen werden. Eine Arzneimittelzulassung wird immer nur für ein bestimmtes Anwendungsgebiet, eine bestimmte Indikation erteilt. Die Anwendung eines zugelassenen Arzneimittels außerhalb der genehmigten Indikation wird als Off-Label-Use bezeichnet.
Prüfung der Zulassungsunterlagen Der Schwerpunkt des Zulassungsverfahrens ist die Sichtung der vom Pharmaunternehmen vorgelegten Unterlagen, die die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit belegen sollen. Dabei wird von der Arzneimittelbehörde auch geprüft, ob in den verschiedenen Phasen der Arzneimittelstudie nachgewiesen wurde, dass die Herstellung, Qualitätskontrolle, nichtklinische Prüfung und klinische Prüfung (Phase III) nach den vorgeschriebenen Arzneimittelprüfrichtlinien und den empfohlenen internationalen Leitlinien durchgeführt wurden und dem Stand der Wissenschaft entsprechen. Die Arzneimittelbehörde beschränkt sich aber nicht auf die Prüfung der vom Antragsteller eingereichten Unterlagen, sondern kontrolliert durch Inspektionen vor Ort, ob die Studien nach den Regeln der Guten Arbeitspraxis (GxP) durchgeführt wurden.
Erforderliche Zulassungsunterlagen mini|CTD-Struktur des Zulassungsantrages
Das Pharmaunternehmen muss mit dem Zulassungsantrag ein umfangreiches Dossier zum Arzneimittel in einem definierten Format, dem Common-Technical-Document-Format (CTD) einreichen. Das CTD-Dossier enthält in fünf Modulen alle Ergebnisse zur Herstellung, Forschung und Entwicklung für das betreffende Arzneimittel. Im Einzelnen enthält das Dossier im CTD Modul 1 regional spezifische Informationen und im CTD Modul 2 einen Überblick und Zusammenfassungen der folgenden Module. CTD Modul 3 enthält einen Qualitätsteil, der beschreibt, wie das Arzneimittel in hinreichender pharmazeutischer Qualität hergestellt werden kann und wie dieses analysiert und nachgewiesen wird, CTD Modul 4 die vorgeschriebenen nichtklinischen pharmakologischen und toxikologischen Studien; CTD Modul 5 umfasst sämtliche Daten aus den klinischen Studien.
Das CTD-Format wurde in der ICH entwickelt. Ziel bei der Einführung des CTD war es, dass in verschiedenen Regionen weitgehend identische Dossiers eingereicht werden können. Inzwischen ist das Format in Europa, Nordamerika und Japan vorgeschrieben. Viele Antragsteller reichen ihre Dossiers inzwischen elektronisch in Form eines eCTD ein.
Zum fortdauernden Nachweis der Arzneimittelsicherheit müssen Pharmaunternehmen zahlreiche rechtliche AnforderungenElizabeth Storz: Arzneimittelsicherheit. In: GIT Labor-Fachzeitschrift. August 2008, S. 712–714. erfüllen, u. a. muss eine sachkundige Person ernannt sein, es muss einen Risiko-Management-Plan geben und auch die jederzeitige Erreichbarkeit verantwortlicher Beauftragter muss sichergestellt sein.
Pharmazeutische Qualität Die pharmazeutische Qualität eines Arzneimittels ist die Zusammensetzung des Arzneimittels nach Art und Menge der Bestandteile. Das deutsche Arzneimittelgesetz definiert Qualität als die Beschaffenheit eines Arzneimittels, die nach Identität, Gehalt, Reinheit, sonstigen chemischen, physikalischen, biologischen Eigenschaften oder durch das Herstellungsverfahren bestimmt wird. Abs. 15 AMG.
Für die Zulassung ist es erforderlich, dass das Arzneimittel eine nach anerkannten pharmazeutischen Regeln angemessene Qualität aufweist. Diese Regeln sind unter anderem in Arzneibuch-Monografien niedergelegt. Die vorzulegenden Unterlagen beschränken sich nicht nur auf die Zusammensetzung des Arzneimittels. Das gesamte Herstellungsverfahren und die Kontrollen der Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterialien, Zwischenprodukte und Fertigprodukte sowie durchgeführte Haltbarkeitsstudien sind ausführlich zu dokumentieren.
Noch vor der Zulassung eines Arzneimittels muss der Hersteller eine Herstellungserlaubnis erlangen. Die Herstellung muss nach den Regeln der Good Manufacturing Practice erfolgen; dies wird durch Behörden vor Ort inspiziert. Bei Bedarf können Proben des Arzneimittels in amtlichen Arzneimitteluntersuchungsstellen auf seine pharmazeutische Qualität geprüft werden.
Im Amerikanischen ist die Bezeichnung Chemistry, Manufacturing and Controls (CMC) gebräuchlich.
Wirksamkeit