mini|hochkant|Hans Adolf Krebs (1953) Sir Hans Adolf Krebs (* 25. August 1900 in Hildesheim; † 22. November 1981 in Oxford) war ein deutscher, später britischer Mediziner, Internist und Professor für Biochemie. Er war ein Pionier der Erforschung von biochemischen Prozessen in lebenden Zellen und entdeckte drei wichtige Schlüsselzyklen biochemischer Stoffwechselreaktionen.
An der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg entdeckte Krebs den so genannten Harnstoffzyklus, eine Reihe chemischer Reaktionen, mit denen im Säugetiergewebe Ammoniak in Harnstoff umgewandelt und ausgeschieden wird. Dieser Stoffwechselzyklus war der erste, der entdeckt wurde. Nach seiner Entlassung als jüdisches Fakultätsmitglied und seiner Vertreibung aus Deutschland 1933 arbeitete Krebs vorübergehend im Arbeitskreis von Frederick Hopkins in Cambridge. Später wirkte er an der University of Sheffield, zunächst als Dozent für Pharmakologie und nach dem Krieg als Professor für Biochemie und Leiter des Medical-Research-Council-Referats für Zellstoffwechsel. Dort untersuchte Krebs den Abbau von Nahrungsmitteln zur Gewinnung von Energie zum Leben im Citratzyklus. Für diese Entdeckung zeichnete ihn das Nobelkomitee 1953 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin aus. Von 1954 bis zu seiner Pensionierung 1967 lehrte er an der University of Oxford, wo er die Gluconeogenese, einen Stoffwechselweg zur Gewinnung von Glucose aus bestimmten Nicht-Kohlenhydratsubstraten, im Glyoxylatzyklus entdeckte.
Die Untersuchungen von Hans Adolf Krebs bereiteten den Weg für die moderne biochemische Forschung und stellten Prinzipien auf, die für das Verständnis der menschlichen Physiologie grundlegend sind. Aus seiner wissenschaftlichen Schule gingen zahlreiche Biochemiker und spätere Professoren wie James Bassham, Arnost Kleinzeller und Hans Leo Kornberg hervor.
Leben und Werk Hans Adolf Krebs wurde 1900 als Sohn von Georg Krebs, einem Hals-Nasen-Ohren-Arzt, und seiner Frau Alma, geborene Davidson, als das mittlere von drei Kindern in Hildesheim geboren. Obwohl beide Eltern aus jüdischen Familien stammten, versuchten diese, sich zu assimilieren; die Kinder besuchten den evangelischen Religionsunterricht. mini|Gedenktafel Elternhaus Sir Hans Adolf Krebs in Hildesheim Ab 1910 besuchte Hans das Gymnasium Andreanum in Hildesheim. Gegen Ende des Ersten Weltkriegs im September 1918 wurde er zur Fernmeldetruppe in die kaiserliche deutsche Armee eingezogen. Nach Kriegsende im November desselben Jahres nahm er das Studium der Medizin an der Georg-August-Universität Göttingen auf, wo er auch Vorlesungen in Chemie und Physik hörte. Zu seinen Dozenten gehörte Adolf Windaus, der später für seine Arbeiten über die Struktur des Cholesterins mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurde.
Nach einem Wechsel an die Albert-Ludwigs-Universität Freiburg besuchte er dort Vorlesungen über den Intermediärstoffwechsel bei Franz Knoop, der dort damals Professor für Physiologische Chemie war. Häufige Wechsel von einer Universität zur anderen waren zu dieser Zeit unter den Studenten üblich.
Knoop hatte durch einfache Fütterungsversuche mit Fettsäuren verschiedener Kettenlänge, deren terminale Methylgruppe durch eine Phenylgruppe ersetzt war, eine Theorie der Fettsäureoxidation entwickelt. Fettsäuren mit einer geraden Anzahl an Kohlenstoffatomen lieferten im Urin von Kaninchen unabhängig von der Gesamtkettenlänge immer Glucuronsäureester der Benzoesäure, während Fettsäuren mit einer ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen immer Glucuronsäureester der Phenylessigsäure lieferten. Knoop schloss daraus, dass Fettsäuren immer am γ-Kohlenstoff zu Essigsäure und einer um zwei Kohlenstoffatome kürzeren Fettsäure oxidiert werden. Die Einfachheit von Knoops Versuchen und seine Schlussfolgerungen auf Basis von chemischen Regeln beeindruckten Krebs und erweckten in ihm den Wunsch, dieses Vorgehen auf die Entschlüsselung von Stoffwechselvorgängen anzuwenden.
Krebs wechselte 1922 noch an die Ludwig-Maximilians-Universität München, wo er 1923 sein Staatsexamen ablegte. Er wechselte danach erneut, diesmal an die Universität Hamburg, wo er 1924 zum Arbeitskreis des Anatomen Wilhelm von Möllendorff stieß. Als wissenschaftlicher Mitarbeiter war er an einem Projekt über die Eigenschaften von histologischen Anilinfarbstoffen und deren Effizienz bei der Visualisierung mikroskopischer Details der Gewebestruktur beteiligt. Diese Untersuchungen zeigten ihm die Bedeutung von Chemie und Physik für die Erkenntnis biologischer Prozesse auf. Im Jahr 1924 wurde er in Möllendorffs Arbeitskreis promoviert. Anschließend studierte Krebs ein Jahr Chemie in Berlin und arbeitete nebenbei als unbezahlter Assistent in der Chirurgie.
Ausbildung bei Otto Warburg mini|hochkant=1.5|Otto Warburg in seinem Labor, Oktober 1931 Nach seiner Promotion kam er durch die Vermittlung Bruno Mendels in Kontakt mit Otto Warburg. Dieser nahm ihn 1926 in seinen Arbeitskreis am Kaiser-Wilhelm-Institut für Zellphysiologie in Berlin-Dahlem auf, wo er vier Jahre bis 1930 als Assistent des späteren Nobelpreisträgers arbeitete. Bei Warburg erlernte er unter anderem die Technik der Manometrie zur Messung des Sauerstoffverbrauchs von Gewebeschnitten. Dies erlaubte die Untersuchung biochemischer Stoffwechselvorgänge in tierischen Geweben. Diese Technik wurde für Krebs zu einem wertvollen Werkzeug, das er später für seine eigenen Arbeiten verfeinerte.
Obwohl Krebs an der biochemischen Forschung interessiert war, riet ihm Warburg von einer wissenschaftlichen Karriere ab.
Krebs folgte diesem Rat und arbeitete nach 1930 zunächst in Hamburg-Altona als Assistenzarzt.
Entdeckung des Harnstoffzyklus
mini|hochkant=1.5|Schema des Harnstoffzyklus. Die Reaktionen finden teils im Mitochondrium (oben), teils im Cytosol (unten) statt. 1: L-Ornithin; 2: Carbamoylphosphat; 3: L-Citrullin; 4: Argininosuccinat; 5: Fumarat; 6: L-Arginin; 7: Harnstoff; L-Asp: L-Aspartat; CPS-1: Carbamoylphosphat-Synthetase I; OTC: Ornithin-Transcarbamylase; ASS: Argininosuccinat-Synthase; ASL: Argininosuccinat-Lyase; ARG1: Arginase 1; Pi: Phosphat; PPi: Pyrophosphat; AMP: Adenosinmonophosphat; ADP: Adenosindiphosphat; ATP: Adenosintriphosphat. Schon bald fehlte ihm das wissenschaftliche Arbeiten und er verließ Hamburg. Er nahm 1931 eine Stelle als Assistent von Siegfried Thannhauser an der Universitätsklinik Freiburg an, der ihm ein Labor für wissenschaftliche Arbeiten zur Verfügung stellte. Neben seiner Tätigkeit als Assistenzarzt mit der Aufgabe, eine Station mit 44 Betten zu betreuen sowie als Vorlesungsassistent zu arbeiten, untersuchte er zusammen mit seinem ersten Doktoranden Kurt Henseleit die Harnstoffsynthese aus Ammoniak beziehungsweise Ammoniumsalzen in der Tierleber. Sie schien einer der einfachsten biosynthetischen Prozesse zu sein, der zudem mit hoher Geschwindigkeit abläuft.
Versuche von Woldemar von Knieriem und Ernst Leopold Salkowski hatten gezeigt, dass Ammoniumsalze im Körper zu Harnstoff abgebaut werden. Es wurde zunächst spekuliert, dass dies analog der Wöhler’schen Harnstoffsynthese über Ammoniumcyanat (NH4OCN) oder über Ammoniumcarbamat (H2NCOONH4) erfolgen würde. Harnstoff ist weniger giftig als Ammoniak, die meisten Säugetiere scheiden ihn mit dem Urin aus. Ein Nachweis für die biochemische Synthese des Harnstoffs über diese Reaktionswege gelang jedoch nicht.
Für seine Studien entwickelten er und Henseleit zunächst eine verbesserte Kochsalzlösung für Gewebeschnitte, die der ionischen Zusammensetzung des Blutplasmas mehr entsprach als die der bis dahin verwendeten Kochsalzlösungen. Gegenüber der von Warburg verwendeten Lösung enthielt diese unter anderem zusätzlich Magnesium, Phosphat und Sulfat und entsprach in ihrer Zusammensetzung etwa der des Blutplasmas. Die Lösung, die als Krebs-Henseleit-Lösung oder Krebs-Henseleit-Puffer bezeichnet wird, erwies sich allen bis dahin bekannten Plasma-Sole-Ersatzstoffen als weit überlegen.
+ Stoffkonzentrationen in Blutserum und Salzlösungen (in mg per 100 ml Serum (mg%)) Stoff Säugetierserum[Mittelwert in mg%] WarburgscheLösung in [mg%] Krebs-Henseleit-Lösung [mg%] Natrium (Na+) 320 355 327 Kalium (K+) 22 10,5 23 Calcium (Ca2+) 10 8,8 10 Magnesium (Mg2+) 2,5 0 2,9 Chlorid (Cl−) 370 466 454 Phosphat (PO43−) 10 0 11 Sulfat (SO42−) 11 0 11,4 Hydrogencarbonat (HCO3−) 54 Vol.% 56 Vol.% 54 Vol.% Kohlenstoffdioxid (CO2) 2,5 Vol.% 2,5 Vol.% 2,5 Vol.% pH-Wert 7,4 7,4 7,4 Bei den Untersuchungen fiel auf, dass die Leber von gut ernährten Ratten mehr Harnstoff bildete als die Leber von Tieren, die bis zu 48 Stunden gehungert hatten. Krebs versuchte, durch Zugabe von verschiedenen Stoffen die Harnstoffproduktion aus Ammoniak von Hungerlebern zu steigern. Der Zusatz von Kohlenhydraten zeigte nur einen relativ kleinen Einfluss auf die Harnstoffbildung, Stoffe wie Glycerin, Citronensäure und Ameisensäure zeigten keine steigernde Wirkung. Als Krebs und Henseleit den Einfluss von Aminosäuren auf die Harnstoffbildung untersuchten, zeigte sich ein großer Einfluss von L-(+)-Ornithin, besonders bei gleichzeitiger Zugabe von Lactat, auf die Harnstoffbildung. Neben Ornithin steigerte ebenfalls die Aminosäure Citrullin, die 1930 im Saft der Wassermelone entdeckt wurde, die Harnstoffbildung aus Ammoniak. Formal lässt sich Citrullin aus Ornithin, Kohlenstoffdioxid und Ammoniak unter Abspaltung von Wasser darstellen. Sowohl Ornithin als auch Citrullin sind nichtproteinogene Aminosäuren. Die Addition von Ammoniak an Citrullin unter Wasserabspaltung führt zum Arginin. Bei äquimolarer Zugabe von Ammoniak und Citrullin entstand im Rahmen der experimentellen Genauigkeit ein Mol Harnstoff pro Mol Ammoniak. Damit war nachgewiesen, dass der zur Harnstoffbildung benötigte zweite Stoffmengenanteil Ammoniak aus dem Citrullin stammen musste.
mini|hochkant=1.5|Reaktionsmechanismus: Die Aminogruppe von Ornithin greift den Carbonylkohlenstoff von Carbamoylphosphat (CP) nukleophil an und bildet einen tetraedrischen Übergangszustand. Durch die Ladungsumlagerung wird Citrullin und Phosphat frei.
Die erste Veröffentlichung über den Harnstoffzyklus aus dem Jahr 1932 war mit über 2400 Zitationen zwischen 1961 und 1981 Krebs’ meist zitierte Arbeit. Er selbst glaubte, dass die hohe Zahl an Zitaten auf die in dem Artikel beschriebene, von ihm und Henseleit entwickelte Kochsalzlösung zurückzuführen sei.
Durch die Entdeckung des Harnstoffzyklus habilitierte er sich 1932. Die Aufklärung des Harnstoffzyklus brachte Krebs umgehend höchste akademische Anerkennung. Er wurde zu Vorträgen eingeladen, etwa auf Einladung von Otto Meyerhof am Kaiser Wilhelm-Institut für medizinische Forschung in Heidelberg. Noch im Januar 1933 schlug Carl Neuberg, der Leiter des Kaiser-Wilhelm-Institut für Biochemie, ihn für einen Lehrstuhl an der Universität Münster vor.
Nach der Machtübernahme durch die Nationalsozialisten wurde Krebs am 3. Oktober 1933 auf Grundlage des sogenannten Gesetzes zur Wiederherstellung des Berufsbeamtentums die Lehrbefugnis entzogen, da er als Jude galt. Krebs, der sowohl religionsfern erzogen wurde als auch gelebt hatte, kommentierte dies mit den Worten:
Sein Doktorand Kurt Henseleit wurde als Student und Vertrauter von Krebs in der Zeit des Nationalsozialismus ebenfalls von einer weiteren akademischen Karriere ausgeschlossen. Er praktizierte als Internist in Friedrichshafen, wo er 1973 starb.
Studien in Cambridge Sir Frederick Gowland von der University of Cambridge, der Krebs’ Arbeit bewunderte und sie im Detail bei der Jahrestagung der Royal Society besprochen hatte, konnte ihm mit finanzieller Unterstützung der Rockefeller-Stiftung einen Forschungsplatz an seiner Universität anbieten. Die deutschen Regierungsbeamten erlaubten ihm, seine Ausrüstung und Forschungsproben nach England mitzunehmen. Krebs setzte seine Arbeiten in Cambridge bereits am 7. Juli 1933 fort, nur drei Monate nach seiner Entlassung in Freiburg.