HPV-Impfstoffe schützen durch den Aufbau einer Immunität gegen bestimmte Typen der sexuell übertragbaren humanen Papillomaviren (HPV), speziell auch vor Hochrisiko-HPV-Typen mit onkogenem Potential. Damit dient die Impfung auch der Krebsprävention. Bei Frauen wird das Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs) fast ausschließlich durch HPV verursacht, hierbei sind insbesondere die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 weltweit für etwa 70 % aller Fälle verantwortlich. Nach Angaben des Robert Koch-Instituts starben im Jahr 2022 in Deutschland 1413 Frauen an Gebärmutterhalskrebs.Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) beim Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) im Robert Koch-Institut, Stand: 14. Oktober 2024 Bei Männern treten HPV-bedingt Anal- und Peniskarzinome sowie Karzinome in der Mundhöhle bzw. im Rachen auf. Niedrigrisiko-HPV-Typen (insbesondere HPV 6 und HPV 11) sind primär verantwortlich für die Entstehung von Genitalwarzen (Feigwarzen).
Derzeit sind drei HPV-Impfstoffe in Europa zugelassen: ein Zweifach-Impfstoff, der ausschließlich gegen die Hochrisiko-HPV-Typen 16 und 18 wirksam ist, ein Vierfach-Impfstoff, der sich gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 richtet, und dessen Nachfolger, ein Neunfach-Impfstoff, welcher vor den HPV-Typen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, und 58 schützt. Die Weltgesundheitsorganisation empfiehlt allen Ländern, die HPV-Impfung in ihre nationalen Immunisierungsprogramme aufzunehmen, der HPV-Impfstoff befindet sich auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation.
HPV-Impfstoffe haben sich als äußert effektiv bei der Verhinderung von Zervixkarzinomen sowie der Reduktion von Gebärmutterhalskrebsvorstufen (CIN) gezeigt, insbesondere wenn die Impfung vor dem ersten Geschlechtsverkehr erfolgt ist. Sie wirken nur vorbeugend (prophylaktisch), bereits bestehende Infektionen können durch sie nicht behandelt werden. Die Verwendung von Kondomen ist nicht ausreichend für einen Schutz, außerdem erzeugt diese im Gegensatz zur Impfung keine Immunität. HPV-Impfstoffe sind gut verträglich und sicher.
Die Vorsorgeuntersuchung zur frühzeitigen Erkennung des Gebärmutterhalskrebses (Pap-Test) wird weiterhin empfohlen, da nicht alle kanzerogenen HPV-Typen durch die Impfung erfasst werden.
Risiken der HPV-Infektion Aufgrund des onkogenen Potentials werden HPV-Typen in Hoch- und Niedrigrisiko unterteilt. So besteht die Gefahr bei persistierenden Infektionen von Hochrisiko-HPV-Typen bei der Entstehung maligner Tumoren. Die Internationale Agentur für Krebsforschung (IARC) hat die HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59 als sicher krebserregend eingestuft. Typ 68 ist vermutlich krebserregend, Typ 16 am stärksten onkogen. HPV 16 und 18 werden weltweit für etwa 70 % aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs bei der Frau verantwortlich gemacht.
55,3 % aller Gebärmutterhalskrebsvorstufen (zervikale intraepitheliale Neoplasie) der Schweregrade CIN 2 und 3 waren in zwei deutschen Studien mit HPV 16 assoziiert, 6,4 % mit HPV 18, HPV 45 konnte in 8,5 % und HPV 31 in 6,4 % der Fälle nachgewiesen werden.Stefanie J. Klug, Meike Hukelmann, Bettina Hollwitz, Nurgül Düzenli, Betti Schopp, Karl-Ulrich Petry, Thomas Iftner: Prevalence of human papillomavirus types in women screened by cytology in Germany. In: J Med Virol 79 (2007), S. 616–25, PMID 17385693. Etwa 35 % der Frauen im Alter von 20–25 Jahren waren mit einem Hochrisiko-HPV-Typ infiziert (Stand 2010/2011). Eine transiente Infektion ist nach ein bis zwei Jahren nicht mehr nachweisbar, diese kann aber auch über Jahre persistieren und dann zum Teil zu einem Karzinom führen. So kann sich in ca. 10 % der Fälle persistierender HPV-Infektionen eine höhergradige CIN III entwickeln. Falls diese nicht behandelt wird, geht daraus in ca. 30–50 % der Fälle innerhalb von 10–30 Jahren ein Zervixkarzinom hervor. In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 4.500 Frauen an einem Zervixkarzinom, hierbei versterben etwa 1.500 Frauen jährlich.
Hochrisiko-Virus-Untergruppen sind nicht nur an der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt; man findet sie auch bei Krebserkrankungen des Penis, der Vulva, des Anus und des Mundes. Bei Männern treten HPV-bedingt schätzungsweise 600 Anal- und mindestens 250 Peniskarzinome sowie mindestens 750 Karzinome in der Mundhöhle bzw. im Rachen als Neuerkrankungen auf.
Niedrigrisiko-HPV-Typen, insbesondere HPV 6 und 11, sind verantwortlich für die Entstehung von über 90 % der Genitalwarzen (Feigwarzen), die die weltweit häufigste virale sexuell übertragene Krankheit sind. Man schätzt, dass etwa 1 bis 2 % der sexuell aktiven europäischen und bundesdeutschen Bevölkerung in der Altersgruppe vom 15. bis 49. Lebensjahr von diesen gutartigen Tumoren betroffen ist. Für Deutschland wird eine Inzidenz von 170 Fällen pro 100.000 angenommen. Untersuchungen der letzten Jahre zeigen eine ansteigende Häufigkeit. Genitalwarzen führen oft zu Ängsten und psychosozialen Komplikationen sowie zu Partnerproblemen und damit zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität.
Entwicklung Der deutsche Mediziner Harald zur Hausen konnte beweisen, dass humane Papillomaviren (Gebärmutterhals-)Krebs auslösen können. Hierfür wurde ihm 2008 der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin zuerkannt. Diese Erkenntnis war Auslöser der Entwicklung eines Impfstoffs.
Ein von Sanofi Pasteur MSD hergestellter Vierfach-Impfstoff wurde im Juni 2006 zunächst in den USA durch die Food and Drug Administration (FDA) und im September 2006 von der EU-Kommission nach einem zentralen Zulassungsverfahren in den Ländern der Europäischen Union zugelassen. Im November 2006 folgte die Zulassung in der Schweiz durch die Swissmedic.Über die Zulassung von Gardasil siehe: Zulassung eines neuen Impfstoffes: Gardasil. In: Swissmedic Journal, 6. Jahrgang, Nr. 1, 2007, S. 12–13; swissmedic.ch (PDF; 522 kB). In Europa lautet der Handelsname Gardasil bzw. Silgard. Der Impfstoff richtet sich gegen die vier Papillomavirustypen 6, 11, 16 und 18. Laut Europäischer Arzneimittelagentur wurden bis Januar 2008 in Europa bereits 1,5 Millionen Patientinnen mit Gardasil geimpft.Pressemitteilung zur Sicherheit von Gardasil. (PDF; 28 kB) Europäische Arzneimittelagentur, 24. Januar 2008 Es folgten Indikationserweiterungen für die Prävention von Vorstufen des Vaginal- und Vulva-Karzinoms (USA: September 2008, EU: Juli 2008Fachinformationen Gardasil (PDF; 384 kB)) sowie für die Verhütung von Genitalwarzen (USA: im Oktober 2009 Ausweitung auf Männer und Jungen, Center for Biologics Evaluation and Research FDA, Pressemitteilung, 16. Oktober 2009. EU: November 2011) und Prävention von Vorstufen maligner Läsionen im Analbereich und Analkarzinomen (USA: Dezember 2010, FDA, Pressemitteilung, 22. Dezember 2010 EU: Juni 2014Gardasil Procedural steps taken and scientific information after the authorisation (PDF; 339 kB) ema.europa.eu).
Die Zulassung für den von GlaxoSmithKline entwickelten bivalenten Impfstoff, der unter dem Handelsnamen Cervarix vertrieben wird, wurde im Mai 2007 in Australien und am 20. September 2007 für die Europäische Union erteilt. Eine Zulassung durch die FDA erfolgte im Oktober 2009.FDA-Zulassung von Cervarix. Dieser richtet sich gegen die Papillomavirustypen 16 und 18.Cervarix – European Public Assessment Report. Europäische Arzneimittelagentur; abgerufen am 14. Februar 2009.
In einer Phase-III-Studie von MSD mit einem neuen rekombinanten nonavalenten Impfstoff gegen die Virustypen 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 mit der Bezeichnung „V503“Broad Spectrum HPV (Human Papillomavirus) Vaccine Study in 16-to 26-Year-Old Women (V503-001) auf ClinicalTrials.gov verhinderte die Impfung 97 % der hochgradigen vaginalen, Vulva- und Zervixkrebsvorstufen, die durch diese Virustypen verursacht werden. Der neue Impfstoff erzeugte eine gleiche oder bessere Immunantwort als Gardasil bei den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18.Warner K Huh, Elmar A Joura, Anna R Giuliano, Ole-Erik Iversen, Rosires Pereira de Andrade, Kevin A Ault, Deborah Bartholomew, Ramon M Cestero, Edison N Fedrizzi, Angelica L Hirschberg, Marie-Hélène Mayrand, Angela Maria Ruiz-Sternberg, Jack T Stapleton, Dorothy J Wiley, Alex Ferenczy, Robert Kurman, Brigitte M Ronnett, Mark H Stoler, Jack Cuzick, Suzanne M Garland, Susanne K Kjaer, Oliver M Bautista, Richard Haupt, Erin Moeller, Michael Ritter, Christine C Roberts, Christine Shields, Alain Luxembourg: Final efficacy, immunogenicity, and safety analyses of a nine-valent human papillomavirus vaccine in women aged 16–26 years: a randomised, double-blind Trial. Lancet 390 (2017), S. 2143–2159, PMID 28886907, doi:10.1016/S0140-6736(17)31821-4 Die Zulassung von V503 in den USA erfolgte im Dezember 2014FDA approves Gardasil 9 for prevention of certain cancers caused by five additional types of HPV FDA News Release. und in der EU im Juni 2015 European Medicines Agency unter dem Handelsnamen Gardasil 9, welches in Deutschland seit 2016 verfügbar ist.
In anderen Ländern sind weitere HPV-Impfstoffe zugelassen: die bivalenten Impfstoffe Cecolin und Walrinvax sowie ein quadrivalenter Impfstoff Cervavax.
Eigenschaften Alle sechs verfügbaren Impfstoffe basieren auf rekombinat hergestellten L1-Proteinen aus dem Kapsid gegen unterschiedliche Virustypen. Die L1-Proteine lagern sich spontan zu virusartigen Partikel (VLP) zusammen, es sind leere HP-Virushüllen. Die Impfstoffe enthalten kein lebendes biologisches Material, es handelt sich nicht um Lebendimpfstoffe. In den VLPs ist zudem keine virale DNA enthalten; damit sind die Impfstoffe nicht infektiös und können keine HPV-assoziierte Erkrankung auslösen. HPV-Impfstoffe sind adjuvantiert, aber müssen nicht mit Konservierungsstoffen versetzt werden.
Die humorale Immunantwort gegen HPV wird durch Antikörper vermittelt, die die L1- und L2-Proteine erkennen. B-Lymphozyten werden durch HPV-Antigene aktiviert; diese werden dabei auf den MHC-Klasse-II-Komplexen dendritischer Zellen präsentiert. Typ2-T-Helferzellen erkennen den MHC-II/L1-L2-Antigenkomplex. Dies führt zur Aktivierung des B-Lymphozyten, die anschließend weiter differenzieren und letztendlich HPV-spezifische Antikörper produzieren.
Die Impfung ist äußerst wirkungsvoll, da HPV-Impfstoffe vor einer Infektion mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen nahezu 100%ig schützen. Im bivalenten Impfstoff Cervarix wurde auch eine Kreuzimmunität gegenüber anderen, nicht enthaltenen HPV-Typen beschrieben.
Wirksamkeit Generell Im Jahre 2011 wurden erste Daten nach Einführung eines flächendeckenden Impfprogramms mit einem quadrivalenten Impfstoff publiziert. Das Programm wurde 2007 in Australien etabliert. Die Impfquote lag dort bei 80 bis 90 Prozent. Drei Jahre nach Beginn der Impfkampagne waren die behandlungsbedürftigen Krebsvorstufen bei Mädchen unter 18 Jahren um 59 Prozent niedriger als zuvor.Rüdiger Meyer: Früher Rückgang der Zervixläsionen durch HPV-Impfung. Dt. Ärzteblatt 108 (2011), S. A-1458, aerzteblatt.de (PDF)Julia ML Brotherton, Masha Fridman, Cathryn L May, Genevieve Chappell, A Marion Saville, Dorota M Gertig: Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. In: Lancet, 377, 2011, S. 2085–2092, doi:10.1016/S0140-6736(11)60551-5
2018 hat ein Cochrane-Review die HPV-Impfung als wirksam und sicher beurteilt. Dieser Ansicht schlossen sich Wissenschaftler aus Schottland an. Die Auswertung von über 100.000 Gesundheitsdaten hat ergeben, dass routinemäßige HPV-Impfungen bei Mädchen im Alter von 12–13 Jahren die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten abnormaler Zellen und zervikaler intraepithelialer Neoplasien (CIN; Vorstufen des Gebärmutterhalskrebses) deutlich reduziert hat. Je früher eine HPV-Impfung stattgefunden hatte, desto wirksamer war sie.