Tumorantigene sind Antigene (engl. antibody generating), die von Krebszellen produziert werden und in der Lage sind, im betroffenen Organismus eine Immunantwort auszulösen. Diese Eigenschaft macht die Tumorantigene zu wichtigen Zielstrukturen in der Krebsimmuntherapie und als Tumormarker in der Diagnostik.A. Dalgleish und H. Pandha: Tumor antigens as surrogate markers and targets for therapy and vaccines. In: Adv Cancer Res 96, 2007, S. 175–190. PMID 17161680 (Review).
Entstehung und Vorkommen Die Tumorantigene entstehen als Folge des in Krebszellen veränderten Genoms, beziehungsweise durch eine veränderte Genexpression („An- und Ausschalten“ von Genen). Durch diese Veränderungen können neue körperfremde Genprodukte entstehen oder aber Proteine, die beispielsweise normalerweise nur in der embryonalen Entwicklungsphase vorhanden sind. Häufig werden bestimmte – zum Zeitpunkt der Erkrankung auch in gesunden Zellen des Körpers vorhandene – Proteine in großen Mengen produziert (überexprimiert).
All diese Eigenschaften und Mechanismen führen zu Unterschieden zwischen normalen Zellen und Krebszellen, die allerdings in den beiden letzten Beispielen nicht oft zu einer Immunantwort führen, da es sich nicht um körperfremde Genprodukte handelt.dkfz: vom 7. August 2003.
Die Tumorantigene können sich im Zellplasma oder auf der Zellmembran oder durch erfolgtes Antigen-Shedding frei im extrazellulären Raum befinden. Sie werden in zwei Gruppen eingeteilt: In die tumorspezifischen Antigene (TSA), auch Neoantigene (neo = „neu“) genannt und die tumorassoziierten Antigene (TAA). Diese Einteilung ist etwas idealisiert, da einige „tumorspezifische“ Antigene später auch in bestimmten normalen Zellen gefunden wurden.
Fast alle bisher bekannten Tumorantigene werden über den MHC-I-Komplex auf der Zellmembran präsentiert.K. Kokowski: Zelluläre Immunantwort gegen die Tumorantigene Muzin und Telomerase bei Patienten mit Mammakarzinom. Dissertation, F U Berlin, 2008.
Freie Tumorantigene, die durch Antigen-Shedding in den extrazellulären Raum abgegeben werden und dann beispielsweise im Blut zirkulieren, dienen in der Diagnostik häufig als Tumormarker.
Tumorspezifische Antigene (TSA) Mutationen in den Chromosomen der Krebszellen können dazu führen, dass von der Krebszelle neuartige, dem Körper unbekannte Genprodukte erzeugt werden. Diese Antigene werden als tumorspezifisch bezeichnet, da sie nur von Tumoren produziert werden und von sonst keiner anderen gesunden Körperzelle. Werden diese Genprodukte (Proteine) auf der Zellmembran über den Haupthistokompatibilitätskomplex der Außenwelt der Zelle präsentiert, so kann die entsprechende Krebszelle vom Immunsystem als „fremd“ erkannt und vernichtet werden.S. Höpner: Charakterisierung einer hABL-spezifischen CD4+-T-Zellantwort und die Anwendung des AdEtOH als Katalysator der Peptidbeladung. Dissertation, FU Berlin, 2008. Die Ursache der Mutationen können beispielsweise Spleißvarianten, Punktmutationen, Chromosomenumlagerungen oder durch Viren eingeschleuste Onkogene sein.
Da tumorspezifische Antigene im normalen Gewebe nicht vorhanden sind, werden TSA-spezifische T-Lymphozyten im Thymus nicht negativ ausselektiert. Die tumorspezifischen Antigene werden allerdings häufig nur in geringer Zahl von Tumorzellen exprimiert und in Konkurrenz zu normalen Membranproteinen dann auch nicht ausreichend präsentiert.I. Schuster: Identifikation, Klonierung und retroviraler Transfer allorestringierter FMNL1-peptidspezifischer T-Zellrezeptoren für die Entwicklung adoptiver Immuntherapie gegen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome. (PDF-Datei; 1,28 MB) Dissertation, Ludwig-Maximilians-Universität München, 2008E. C. Morris u. a.: Prospects for immunotherapy of malignant disease. In: Clin Exp Immunol 131, 2003, S. 1–7. PMID 12519379 (Review).
Beispiele Bei fast allen Patienten, die an einer chronisch myeloischen Leukämie leiden, ist es in den Krebszellen zu einer reziproken Translokation der Chromosomen 9 und 22 im Bereich der Gene ABL (Chromosom 9 Genlocus q34) und BCR (Chromosom 22 Genlocus q11) gekommen. Durch die Translokation kommt es zur Bildung von zwei Fusionsgenen BCR-ABL (auf Chromosom 22) und ABL-BCR (auf Chromosom 9). Die entsprechenden Genprodukte sind nur auf den Krebszellen exprimiert und können vom Immunsystem als „fremd“ erkannt werden.J. H. Kessler u. a.: BCR-ABL fusion regions as a source of multiple leukemia-specific CD8+ T-cell epitopes. In: Leukemia 20, 2006, S. 1738–1750. PMID 16932347
Das für p53 codierende TP53-Gen ist in vielen Tumoren mutiert. Entsprechend weist p53 dann modifizierte Proteinsequenzen – das heißt tumorspezifische Antigene – auf, die nicht in normalen Zellen zu finden sind.
Tumorassoziierte Antigene (TAA) Während die tumorspezifischen Antigene neue fremdartige Proteine darstellen, die nur von Krebszellen produziert werden, handelt es sich bei den tumorassoziierten Antigenen um Genprodukte, die auch von gesunden Zellen exprimiert werden. Im Unterschied zu den gesunden Zellen werden die tumorassoziierten Antigene in Krebszellen überexprimiert und entsprechend häufig über den Haupthistokompatibilitätskomplex auf der Zellmembran präsentiert. Da es sich um normale, überall vorkommende Proteine handelt, bleibt eine Immunantwort häufig aus. Wenn die Antigendichte auf der Zellmembran hoch genug ist, können die Krebszellen jedoch durch spezifische T-Zellen erkannt und vernichtet werden.S. A. Rosenberg: A new era for cancer immunotherapy based on the genes that encode cancer antigens. In: Immunity 10, 1999, S. 281–287. PMID 10204484
Beispiele Tyrosinase ist ein Enzym, das von normalen Melanozyten exprimiert wird. In malignen Melanozyten wird es stark überexprimiert. Dadurch ist es möglich, dass Patienten mit einem malignen Melanom T-Zellen bilden können, die spezifisch für Tyrosinase sind.V. Brichard u. a.: The tyrosinase gene codes for an antigen recognized by autologous cytolytic T lymphocytes on HLA-A2 melanomas. In: J Exp Med 178, 1993, S. 489–495. PMID 8340755P. Romero u. a.: The human T cell response to melanoma antigens. In: Adv Immunol 92, 2006, S. 187–224. PMID 17145305 (Review). Bei Patienten mit Brustkrebs oder Pankreastumor konnten im Tumorgewebe autologe Lymphozyten nachgewiesen werden, die spezifisch gegen das von diesen Tumoren überexprimierte Mucin-1 reagierten.B. Gückel u. a.: Pre-existing T-cell immunity against mucin-1 in breast cancer patients and healthy volunteers. In: Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 132, 2006, S. 265–274. PMID 16374613A. Girling u. a.: A core protein epitope of the polymorphic epithelial mucin detected by the monoclonal antibody SM-3 is selectively exposed in a range of primary carcinomas. In: Int J Cancer 43,1989, S. 1072–1076. PMID 2471698
Typen von Tumorantigen Unabhängig von der idealisierten Einteilung in tumorspezifisch und tumorassoziiert werden die Tumorantigene abhängig von ihrem Expressionsmuster in verschiedene Gruppen eingeteilt:S. A. Rosenberg: Progress in human tumour immunology and immunotherapy. In: Nature 411, 2001, 380–384. PMID 11357146 (Review)A. M. Asemissen: Phänotyp-Charakterisierung reaktiver T-Zellen von Melanompatienten gegen autologe Tumorzellen und ein neues Tyrosinase-Epitop. Dissertation, Humboldt-Universität zu Berlin, 2004.
Differenzierungsantigene Differenzierungsantigene sind spezifisch für das Gewebe, aus dem die Tumoren entstehen. Sie werden beispielsweise in malignen Melanomen von normalen Melanozyten exprimiert. Beispiele für Differenzierungsantigene sind Tyrosinasen und Glykoprotein 100 (GP100).C. M. Magro u. a.: Unusual variants of malignant melanoma. In: Mod Pathol 19, 2006, S. 41–70. PMID 16446716 ( Review)V. Lennerz: Identifizierung und Charakterisierung T-zellerkannter Tumorantigene im Melanommodell MZ7. Dissertation, Johannes Gutenberg-Universität Mainz, 2002
Überexprimierte Antigene Durch eine erhöhte Genexpression können Tumorzellen Proteine – die auch von normalen Zellen produziert werden – verstärkt produzieren (überexprimieren). Auch posttranslationale Modifikationen können dabei eine Rolle spielen. Beispiele für überexprimierte Tumorantigene sind hTERT (eine Untereinheit des Enzyms Telomerase)R. H. Vonderheide u. a.: The telomerase catalytic subunit is a widely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. In: Immunity 10, 1999, S. 673–679. PMID 10403642 und Mucin-1.K. R. Jerome u. a.: Cytotoxic T-lymphocytes derived from patients with breast adenocarcinoma recognize an epitope present on the protein core of a mucin molecule preferentially expressed by malignant cells. In: Cancer Res 51, 1991, S. 2908–2916. PMID 1709586
Cancer/Testis-Antigene Die sogenannten Cancer/Testis Antigens finden sich nur auf Krebszellen und bei gesundem Gewebe nur in den männlichen Keimzellen und in einigen Fällen in den Ovarien und in Trophoblasten.M. J. Scanlan, A. O. Gure u. a.: Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy. In: Immunological reviews. Band 188, Oktober 2002, S. 22–32, PMID 12445278 (Review). Diese Tumorantigene entstehen durch die Reaktivierung stiller Gene, die unter normalen Umständen nicht mehr transkribiert werden. Die Ursache für die Reaktivierung kann beispielsweise eine reziproke Translokation sein, bei der das Gen in die Nähe eines aktiven Promotors kommt.F. Petermann u. a.: Entwicklungswissenschaft. Verlag Springer, 2003, ISBN 3-540-44299-5, S. 46.
Da im Hodengewebe weder MHC-I noch MHC-II exprimiert wird, sind diese Zellen immunprivilegiert und werden bei einer auf diese Antigene ausgerichteten Therapie nicht mit angegriffen.C. Smith und V. Cerundolo: Immunotherapy of melanoma. In: Immunology 104, 2001, S. 1–7. PMID 11576213 (Review) Alle Gene, die für diese Gruppe von Antigenen codieren, befinden sich beim Menschen auf dem X-Chromosom.E. Jager u. a.: Simultaneous humoral and cellular immune response against cancer-testis antigen NY-ESO-1: definition of HLA A2-binding peptide epitopes. In: J Exp Med 187, 1998, S. 265–270. PMID 9432985
Ein Beispiel für ein Tumor-Hoden-Antigen ist NY-ESO-1, das von vielen Mamma-, Prostata- und Ovarialkarzinomen exprimiert wird. Die Tumor-Hoden-Antigene werden von einigen Autoren zu den tumorspezifischen Antigenen gerechnet.
Mutationsantigene Mutationsantigene, auch als strukturalterierte Antigene bezeichnet, finden sich nur im Tumorgewebe. Es sind folglich tumorspezifische Antigene. Sie bilden sich in den meisten Fällen durch Punktmutationen in den entsprechenden Genen. Sehr häufig finden sich Mutationsantigene nur in dem Tumor eines Patienten, da die Mutation sehr individuell ausfallen kann. Man spricht in diesen Fällen deshalb auch von individualspezifischen Antigenen. Eine Ausnahme davon sind Antigene, bei denen die Mutation der auslösende Faktor zur Krebsbildung ist. Ein Beispiel hierfür ist das Proto-Onkogen Ras.
Onkovirale Proteine Eine eigenständige Gruppe von Tumorantigenen bilden die onkoviralen Proteine. Beispiele sind die Onkoproteine Großes T-Antigen von Simian-Virus 40 und E7 des Humanen Papillomvirus 16.M. E. Ressing u. a.: Human CTL epitopes encoded by human papillomavirus type 16 E6 and E7 identified through in vivo and in vitro immunogenicity studies of HLA-A*0201-binding peptides. In: J Immunol 154, 1995, S. 5934–5943. PMID 7538538M. Schirle: Dissertation, Eberhard-Karls-Universität Tübingen, 2001.
Identifizierung von Tumorantigenen