mini Ein Gallium-68-Generator, auch 68Ge/68Ga-Generator genannt, ist ein Radionuklidgenerator zur Erzeugung von radioaktiven 68Ga3+-Ionen aus dem ebenfalls radioaktiven 68Ge. Das aus dem Generator extrahierte 68Ga wird in der Nuklearmedizin zur Herstellung von Radiopharmaka für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) verwendet.
Gallium-68 Das natürlich vorkommende Element Gallium besteht aus zwei nichtradioaktiven Isotopen: 69Ga, das einen Anteil von 60,1 % im natürlichen Gallium hat, und 71Ga, das die restlichen 39,9 % bildet. Alle anderen (also die nicht in der Natur vorkommenden Gallium-Isotope) sind radioaktiv. Das Isotop 68Ga zerfällt mit einer Halbwertszeit von nur 67,629 Minuten zu 89 % unter Aussendung eines Positrons mit maximal 1,9 MeV und zu 11 % unter Elektroneneinfang; jeweils in das stabile Isotop 68Zn.I. Velikyan: Synthesis, Characterisation and Application of 68Ga-labelled Macromolecules. Dissertation, Universität Uppsala, 2005. Das – in 89 % der Zerfallsfälle – abgegebene Positron hat in der nuklearmedizinischen Anwendung eine Reichweite von nur wenigen Millimetern, dann trifft es auf ein Elektron und beide Elementarteilchen zerstrahlen (annihilieren) dabei vollständig zu zwei Photonen mit je 511 keV (Gammastrahlung). Die beiden Photonen werden dabei in einem Winkel von nahezu 180° voneinander vom Ort der Vernichtung abgestrahlt. Die abgestrahlten Photonen lassen sich mit entsprechenden Detektoren nachweisen und durch Rekonstruktion mehrerer Detektionsereignisse lässt sich der Ort der Annihilation recht genau bestimmen. Mehr dazu im Hauptartikel: Positronen-Emissions-Tomographie.
68Ga ist mit seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften für nuklearmedizinische Untersuchungen ausgezeichnet geeignet. Die kurze Halbwertszeit passt sehr gut zur Pharmakokinetik vieler Peptide, an die es in der Diagnostik meist mit dem starken Chelator DOTA gebunden ist. Die Komplexierung der Gallium-Ionen mit DOTA ist relativ einfach und schnell. Andererseits macht die kurze Halbwertszeit von 68 Minuten einen Versand oder gar eine Vorratshaltung dieses Isotops nahezu unmöglich. Dieses Dilemma wird jedoch mit dem 68Ge/68Ga-Generator gelöst.
Prinzip des Gallium-68-Generators Im 68Ge/68Ga-Generator wird das benötigte Radionuklid 68Ga aus dem ebenfalls radioaktiven 68Ge erzeugt. Dieses Isotop hat eine Halbwertszeit von 270,8 Tagen und zerfällt unter Elektroneneinfang in das kurzlebigere 68Ga. Im Generator befindet sich das Germanium an eine unlösliche Matrix eines inerten Trägers (meist Titan(IV)-oxid) gebunden. Im Generator selbst wird durch den kontinuierlichen Zerfall des Germaniums ständig 68Ga gebildet, das sich aber durch den deutlich schnelleren eigenen Zerfall nicht in größeren Mengen anreichern kann. Es bildet sich daher im Generator eine weitgehend konstante Konzentration an erzeugtem (generiertem) 68Ga (68Ge/68Ga-Gleichgewicht). Diese Menge an 68Ga nimmt durch zwei Ereignisse ab: durch das Eluieren („Melken“) des Generators mit Hilfe eines Lösungsmittels, in dem nur 68Ga löslich ist, nicht jedoch 68Ge (z. B. Salzsäure) die langsame Abnahme des 68Ge-Gehaltes, bedingt durch dessen eigenen Zerfall. Im ersten Fall baut sich nach jeder Elution das radioaktive Gleichgewicht zwischen 68Ge/68Ga wieder neu auf. Nach einer Halbwertszeit, das heißt 68 Minuten, ist bereits wieder die Hälfte der ursprünglichen Konzentration erreicht. Üblicherweise genügt eine Wartezeit von vier bis fünf Stunden bis zur nächsten Entnahme. Der langsame Zerfall an 68Ge bewirkt, dass die im Generator jeweils gebildete Menge an 68Ga kontinuierlich abnimmt, nach 270,8 Tagen genau um die Hälfte. Die in der Praxis genutzte Standzeit eines 68Ge/68Ga-Generators beträgt etwa ein Jahr.
Herstellung Das in 68Ga-Generatoren verwendete 68Ge wird meistens durch Bestrahlung eines mit dem Stabilisotop 69Ga angereicherten Targets aus Gallium-Metall (eingekapselt in Niob, oder als Legierung mit 30 % Nickel auf einem Kupferträger) mit beschleunigten Protonen im Zyklotron gemäß der folgenden Kernreaktion hergestellt.R. M. Lambrecht, M. Sajjad: Accelerator-derived radionuclide generators. In: Radiochim. Acta Nr. 43, 1988, S. 171–179.
Weiterhin kann 68Ge durch Bestrahlung von 66Zn mit Alpha-Teilchen erhalten werden:
Das so erhaltene 68Ge wird anschließend aus dem Target herausgelöst, aufgereinigt und auf eine feste Matrix durch Adsorption fixiert. Geeignete Matrix-Materialien sind Metalloxide wie TiO2, CeO2, SnO2 oder ZrO2, wobei auch organische Ionenaustauscher-Harze für diesen Zweck verwendet werden können.
Ein großer Teil der in den frühen 2000er Jahren experimentell und klinisch verwendeten Generatoren wurde in Obninsk (Russland) produziert. Mittlerweile (2025) gibt es weltweit mehrere Hersteller, deren 68Ga-Generatoren eine Marktzulassung als radioaktive Arzneimittel erhalten haben. Die Qualität des Eluats, insbesondere ein sehr geringer Gehalt an 68Ge, sind hierbei eine wesentliche Voraussetzung, dass das Eluat direkt für die Herstellung parenteraler Arzneimittel verwendet werden kann (s. u., Kit-Markierung). Die genaue Art und Zusammensetzung der in kommerziell angebotenen Generatoren eingesetzten Matrix-Materialien ist nicht bekannt und stellt ein Betriebsgeheimnis der jeweiligen Hersteller dar.
Anwendung
Chelator-Konjugate 68Ga liegt im wässrigen Milieu ausschließlich als trivalentes Ion (GaIII) vor und kann daher ausschließlich durch Bildung von Chelatkomplexen in andere Moleküle zwecks Radiomarkierung eingebracht werden. Typischerweise bestehen daher die für die 68Ga-Markierung vorgesehenen Moleküle, Materialien oder pharmazeutischen Wirkstoffe aus mindestens einem Chelator sowie mindestens einem derartigen (bioaktiven) Molekül. Derartige Konstrukte werden auch als Chelator-Konjugate bezeichnet. Der für diesen Zweck am häufigsten verwendete Chelator ist DOTA, wobei eine Vielzahl anderer Chelatoren für die 68Ga-Markierung entwickelt wurden und mittlerweile vermehrt Verwendung finden. Eine Vielfalt an entsprechenden chemischen Vorstufen und Bausteinen kann käuflich erworben werden, weshalb die Synthese auch komplizierter Chelator-Konjugate mittlerweile sehr verbreitet ist und eine große Diversität an experimentellen 68Ga-Radiopharma hervorgebracht hat.
68Ga-Radiomarkierung Viele Hersteller bieten vollautomatische Synthesemodule an, die in Verbindung mit einem zugelassenen 68Ga-Generator die Synthese eines 68Ga-Tracers für klinische Anwendung praktisch „auf Knopfdruck“ ermöglichen. Die vollständige Automatisierung der 68Ga-Markierung erlaubt, sie in einer sog. heißen Zelle unter GMP-Bedingungen durchzuführen. Nachdem solche Systeme lange eine marktbeherrschende Stellung innehatten, scheint sich die 68Ga-Markierung als „Kit“, analog zu 99mTc-Radiopharmaka, aufgrund ihrer Einfachheit und Robustheit mehr und mehr durchzusetzen. Diese Entwicklung entspricht wiederum schon sehr frühzeitig geäußerten Erwartungen, dass das volle praktische Potenzial des Radionuklids 68Ga im Grunde erst dann zum Tragen kommt, wenn das Anwendungsschema 68Ga-Generator – Markierungs-Kit – PET sich genauso etabliert hat wie das erfolgreiche Konzept Technetium-99m-Generator – Tc-Kit – SPECT/Szintigrafie, welches seit mehr als 50 Jahren die diagnostische Nuklearmedizin trägt.
Vorteile gegenüber anderen Nukliden Das aus 68Ge/68Ga-Generatoren erhaltene 68Ga zeichnet sich im Vergleich zu anderen kurzlebigen medizinischen Radionukliden durch eine hervorragende Verfügbarkeit aus. Der entscheidende Vorteil gegenüber dem für PET meistverwendeten Nuklid 18F ist, dass kein Zyklotron in unmittelbarer Nähe vorhanden sein muss.W. A. Breeman, A. M. Verbruggen: The 68Ge/68Ga generator has high potential, but when can we use 68Ga-labelled tracers in clinical routine? In: Eur J Nucl Med Mol Imaging. Nr. 34, 2007, S. 978–981, PMID 17333177. Dies macht 68Ga für Einrichtungen interessant, die zwar PET-Scanner, aber kein Zyklotron besitzen. Sofern ein Generator vorhanden ist, können praktisch ohne die Notwendigkeit, die Planung von Untersuchungen oder Experimenten auf Lieferketten abzustimmen, jederzeit Radiomarkierungen durchgeführt werden. Zudem ist die Einzeldosis 68Ga insbesondere bei häufiger Elution eines einmal angeschafften Generators vergleichsweise kostengünstig verfügbar und wird auch nicht durch Lieferkosten verteuert. Da in der Forschung nicht ansatzweise so hohe 68Ga-Aktivitäten benötigt werden wie in der klinischen Routineproduktion, können die Generatoren lange benutzt werden und der hohe Anschaffungspreis fällt insgesamt weniger ins Gewicht. Deshalb (und wegen der o. g. gut etablierten Synthesechemie für Chelator-Konjugate) wurde und wird 68Ga extensiv bei der Entwicklung neuer Radiopharmaka verwendet.
Klinische Bedeutung Zu Beginn der 2000er Jahre wurde 68Ga klinisch vor allem für die Markierung von Edotreotid (DOTATOC, ein Somatostatin-Analog) verwendet, um den PET-Tracer 68Ga-DOTATOC zu erhalten.H. R. Maecke, J. P. André: 68Ga-PET radiopharmacy: A generator-based alternative to 18F-radiopharmacy. In: Ernst Schering Res Found Workshop Nr. 62, 2007, S. 215–242, PMID 17172157. Am Beispiel von 68Ga-DOTATOC zeigte sich zum ersten Male deutlich, dass die PET-Bildgebung mit radiomarkierten Peptiden eine hohe klinische Relevanz besitzt. Das an den Somatostatin-Rezeptor 2 (SSTR2) bindende 68Ga-DOTATOC ermöglichte nämlich eine im Vergleich zur Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie unerreicht kontrast- und detailreiche Darstellung neuroendokriner Tumoren. Einige Jahre später (ca. ab 2014) konnte sich die sogenannte 68Ga-PSMA-PET breit etablieren und revolutionierte innerhalb weniger Jahre die Diagnostik des Prostatakarzinoms. 68Ga-Radiopharmaka für die PET-Bildgebung der Targets SSTR2 sowie PSMA sind mittlerweile in vielen Ländern zugelassen und fester Bestandteil der nuklearmedizinischen Diagnostik.
mini|Positronenemissionstomographie (PET) einer Patientin mit Pankreaskarzinom, welche unter Verwendung des Radiotracers 68Ga-Trivehexin erhalten wurde (dargestellt sind Maximalintensitätsprojektionen aus frontaler und seitlicher Blickrichtung). Deutlich sichtbar ist der Primärtumor (Primary) sowie mehrere Lebermetastasen (Met). Die Synthese des Radiopharmakons 68Ga-Trivehexin erfolgte unter Verwendung eines 68Ge/68Ga-Generators.Darüber hinaus finden sich viele weitere, experimentelle 68Ga-Radiopharmaka derzeit in der klinischen Erprobung, welche bis auf wenige Ausnahmen mit aus 68Ga-Generatoren erhaltenem 68Ga hergestellt werden. Im Folgenden einige Beispiele:
68Ga-Pentixafor bindet an den Chemokin-Rezeptor CXCR4 und ist für die Bildgebung von lymphoproliferativen Erkrankungen (z. B. multiples Myelom) geeignet. Verschiedene 68Ga-markierte Inhibitoren für das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein werden unter Bezeichnungen wie 68Ga-FAPI für die Bildgebung aktivierter Fibroblasten verwendet, überwiegend im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. 68Ga-markierte Bombesin-Analoga wie 68Ga-RM2 binden an den gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) und werden ebenfalls für die PET-Bildgebung verschiedener Tumorerkrankungen, z. B. Prostatakrebs, erforscht. 68Ga-Trivehexin bindet an den Zelloberflächenrezeptor αvβ6-integrin und wird primär im Zusammenhang mit der PET-Diagnostik von Karzinomen und Fibrose untersucht (siehe Beispielbild).
Praktische und ökonomische Aspekte
Begrenzte 68Ga-Aktivität