Hämoglobin (von , „Blut“, und , „Klumpen, Ballen“), Abkürzung Hb, ist der eisenhaltige Proteinkomplex, der als Blutfarbstoff in den roten Blutkörperchen von Wirbeltieren enthalten ist, Sauerstoff reversibel bindet und diesen so im Blutkreislauf transportiert, wodurch das Hämoglobin der zwischen der äußeren Atmung in der Lunge und inneren Atmung in den Zellen vermittelnde SauerstofftransporterKonrad Bingold, Walther Stich: Diagnose und Therapie der Hämoglobinstoffwechselstörungen. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 76–79, hier: S. 76. ist.
Das Hämoglobin von Säugetieren ist ein Tetramer, es besteht aus vier Globinen als Untereinheiten. Beim erwachsenen Menschen sind dies je zwei Hb α und Hb β im Hämoglobin A (Hb A0), der häufigsten Form. Die vier den Komplex bildenden Proteine sind Aminosäureketten (α-Kette 141 AS; β-Kette 146 AS) in der für Globine typischen Faltung mit jeweils einer Tasche, in der ein Eisen-II-Komplex, das Häm, gebunden ist. Dessen Eisenion vermag ein Sauerstoffmolekül zu binden. Dabei ändert sich die Farbe des Häms von dunkel- zu hellrot. Die Bindungsstärke hängt empfindlich von der Konformation der Proteinumgebung des Häms ab. Wechselwirkungen zwischen den vier Globinen begünstigen die beiden extremen Zustände, in denen der Gesamtkomplex entweder mit vier Molekülen Sauerstoff gesättigt ist (in der Lunge bzw. den Kiemen) oder allen Sauerstoff abgegeben hat. Wechselwirkungen mit anderen Molekülen unterstützen die Beladung wie die Entladung.
Geschichte Das Sauerstofftransportprotein Hämoglobin wurde 1840 von Friedrich Ludwig Hünefeld entdeckt.Friedrich Ludwig Hünefeld: Der Chemismus in der thierischen Organisation. Brockhaus, 1840 (). 1851 beschrieb Otto Funke die Kristallisation von Hämoglobin durch Verdünnen von Tierblut mit Wasser, Ethanol oder Diethylether und anschließendem langsamen Verdampfen des Lösungsmittels aus der erhaltenen Proteinlösung („Funkesche Kristalle“). Über die reversible Oxygenierung des Hämoglobins wurde 1866 erstmals von Felix Hoppe-Seyler berichtet.Georg Hoppe-Seyler: . Von ihm stammt auch der Name Hämoglobin. Die Strukturformel des Häms (bzw. des korrespondierenden Hämins), also des eisenhaltigen Porphyrinkomplexes, formulierte bereits 1912 der deutsche Chemiker William Küster,William Küster: Beiträge zur Kenntnis des Bilirubins und Hämins. In: Hoppe-Seylers Zeitschrift für Physiologische Chemie. Nr. 82, 1912, S. 463 ff. der Nachweis der Richtigkeit dieser Strukturformel gelang dem Chemiker Hans Fischer 1928 durch die vollständige Synthese des Hämins. 1930 wurde er dafür mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet. Das Hämoglobin ist eines der bestuntersuchten Proteine, seine Struktur wurde als eine der ersten überhaupt von Max Perutz et al. 1959 mit Hilfe der Röntgenkristallographie ermittelt. Für diese Arbeiten bekam er 1962 zusammen mit John Cowdery Kendrew den Nobelpreis für Chemie.
Struktur Nichtmodifizierte Grundstruktur
In den 1950er Jahren war bereits bekannt, dass das fertige Hämoglobin aus Globin (96 %), Protoporphyrin IX der Isomerenreihe III (3,66 %) und „Ferro-Eisen“ (0,34 %) besteht.Konrad Bingold, Walther Stich: Diagnose und Therapie der Hämoglobinstoffwechselstörungen. 1953, S. 76. Säuger-Hämoglobine bestehen aus vier Untereinheiten, je zwei vom α- und zwei vom β-Typ. In jeder dieser Untereinheiten ist jeweils eine prosthetische Gruppe, an der die Sauerstoffbindung stattfindet, eingebettet. Ein Hämoglobinkomplex-Molekül kann also vier Sauerstoffmoleküle binden. Die prosthetische Gruppe der sauerstofffreien Form ist ein Eisen(II)-Komplex des Protoporphyrins IX, das die vier äquatorialen Positionen des Eisenions besetzt. Das Eisenion befindet sich in einem high-spin-Zustand und ist daher etwas zu groß, um in das Loch des Porphyrins zu passen. Es befindet sich also etwas unterhalb der Ringebene. Dieses Häm b ist über die axiale Position des Eisenions auf der Unterseite über einen proximalen Histidinrest an die Proteinmatrix gebunden. Die zweite axiale Position auf der Oberseite ist unbesetzt und steht für die Anbindung des Sauerstoffmoleküls zur Verfügung.
Posttranslationale Modifikationen
Neben verschiedenen seltenen Modifikationen einzelner Aminosäuren in den Hämoglobin-Untereinheiten des Menschen tritt häufig die Glykation beider Untereinheiten an speziellen Aminosäuren auf. Dies ist die Folge einer hohen Glucosekonzentration im Blut und kann daher in der Labordiagnostik verwendet werden, um den durchschnittlichen Blutzuckerspiegel der letzten Monate zu ermitteln.
Bei der Glykation des Hämoglobins wird Glucose kovalent an Lysin-8, -17, -41, -62 der α-Untereinheit, sowie Valin-2, Lysin-9, -18, -67, -121 oder -145 der β-Untereinheit gebunden. Ist ein glykiertes β-Hämoglobin an Valin-2 modifiziert und hat sich der Glucoserest über ein Aldimin und eine Amadori-Umlagerung zu einem stabilen Ketoamin gewandelt, wird es als HbA1c bezeichnet. Canterbury Scientific.,
Sauerstofftransport Leistungsfähigkeit
mini|hochkant=2|Die Sauerstoffbindungskurve (auch Sättigungskurve) zeigt den charakteristischen sigmoidalen (S-förmigen) Verlauf. Man vergleiche den hiergegenüber hyperbolischen Verlauf der Sättigungskurve des Myoglobins.J. M. Berg, J. L. Tymoczko, L. Stryer: Biochemie. 6. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, München 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5, S. 208ff. Hämoglobin ist ein globuläres Protein mit sehr guter Löslichkeit in Wasser (Löslichkeit bis zu 5 mmol/l Hämoglobin (34 %)). 1 g Hb kann in vitro 1,389 ml Sauerstoff binden, in vivo jedoch nur 1,34 ml (Hüfnersche Zahl), somit können 100 ml Blut, die etwa 15 g Hb enthalten, bei 100-prozentiger Sättigung bis zu 15 × 1,34 ml = 20,1 ml Sauerstoff aufnehmen.
Auffällig ist der sigmoidale (S-förmige) Verlauf der Bindungskurve. Normalerweise würde man erwarten, dass die Sauerstoffbeladung mit steigendem Sauerstoffpartialdruck wie beim Myoglobin zunächst stark und dann immer langsamer zunimmt (hyperbolischer Verlauf). Für Hämoglobin verläuft die Sauerstoffbindungskurve im Bereich des in der Lunge herrschenden Sauerstoffpartialdrucks ungewöhnlich flach und im Bereich des im Gewebe herrschenden Sauerstoffpartialdrucks ungewöhnlich steil. Der flache Verlauf der Bindungskurve im Endteil verhindert einen stärkeren Abfall der Sauerstoffsättigung im Alter, bei Lungenfunktionsstörungen und in Höhenlagen, und der steilere Verlauf im Mittelteil sorgt dafür, dass bei einem sinkenden venösen Sauerstoffpartialdruck viel Sauerstoff abgegeben wird.
Normbereich
Für das beim Erwachsenen überwiegende sogenannte „adulte Hämoglobin“ (siehe unten) wurde ein Normbereich festgelegt. Für Kinder gelten andere Normwerte.
Als Normalbereich wird der Bereich bezeichnet, in dem die Hb-Werte von 96 Prozent aller gesunden Menschen liegen.
+ Hämoglobin bei Menschen g/dl oder g-%(alte, noch verwendete, Einheit) mmol/dm³(SI-Einheit) Männer 13,5–17,5 8,4–10,9 Frauen 12–16 7,4–9,9 Neugeborene 19 11,8
Ein erhöhter Hämoglobin-Wert bedeutet meistens auch eine erhöhte Erythrozyten-Anzahl (Polyglobulie) und kann z. B. bei Aufenthalt in großen Höhen (Sauerstoffmangel) oder durch Flüssigkeitsverlust auftreten. Bei unklarer Ursache ist auch abzuklären, ob es sich bei stark erhöhten Werten um die Erkrankung Polycythaemia vera handelt.
Ein verringerter Hämoglobin-Wert wird als Anämie bezeichnet, eine verminderte Beladung der roten Blutkörperchen mit Hämoglobin als Hypochromasie.
Ein erhöhter/verringerter Hämoglobin-Wert ist immer abhängig vom Normalwert. Liegt der Normalwert bei 10,9 mmol/l, dann kann ein Wert von 8,4 mmol/l schon zu Symptomen von Anämie führen. Liegt der Normalwert bei 9 mmol/l, dann treten bei 8,4 mmol/l noch keine Symptome auf.
Die Höhe des Hämoglobinwertes ist maßgeblich bei der Zulassung zur Blutspende. Männer müssen einen Mindestwert von 8,4 mmol/l (13,5 g/dl), Frauen einen von 7,8 mmol/l (12,5 g/dl) aufweisen, um vom Spendearzt zugelassen zu werden. Bestimmt wird der Hb-Wert mittels elektronisch messender Hb-Photometer. Aktuelle Informationen des DRK-Blutspendedienstes besagen, dass Männer mit einem Hb von >11,2 mmol/l (18,0 g/dl) nicht mehr zur Spende zugelassen werden (12/2006). Dies ist jedoch nicht in allen Bundesländern der Fall, bei erhöhtem Hb-Wert wird weitere Flüssigkeitsaufnahme vor der Spende empfohlen.
Hämoglobinbestimmung Ein erster, von William Richard Gowers entwickelter Apparat (Hämometer) zur Bestimmung des Hämoglobingehaltes des Blutes, genannt auch Hämoglobinbestimmung, stand 1879 zur Verfügung und wurde 1902 von dem Schweizer Internisten Hermann Sahli verbessert.Paul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 49. Insbesondere für die Diagnose von Hämoglobinstoffwechselstörungen ist eine exakte Hämoglobinbestimmung erforderlich. Die Eichgrundlage des früheren relativen Maßsystems war die Beziehung 16 g = 100 % Hämoglobin. Durch einen Beschluss der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin wurden dieses durch ein absolutes Maßsystem abgelöst, bei dem die Bestimmung allein in g-%-Hämoglobin erfolgte.Konrad Bingold, Walther Stich: Diagnose und Therapie der Hämoglobinstoffwechselstörungen. 1953, S. 76. Die Bestimmung des Hämoglobingehalts basiert auf dem Nachweis der Hämgruppen des Proteins. Daher wird als molare Hämoglobinkonzentration traditionell (so auch hier) die Konzentration der einzelnen Untereinheiten (mittlere molare Masse: 16114,5 g/mol) angegeben.R. Zander, W. Lang, P. Lodemann: Das Molekulargewicht des Hämoglobins. Abgerufen am 13. August 2013. Der Umrechenfaktor von g/dl zu mmol/l beträgt 0,6206. Nach IUPAC und DIN 58931 wird die so berechnete (monomere) Hämoglobinkonzentration mit Hb(Fe) bezeichnet. Da ein Hämoglobinkomplex-Molekül aus 4 Untereinheiten mit je einer Hämgruppe besteht, müssen die in mmol/l angegebenen Werte durch 4 geteilt werden, um die Konzentration des Hämoglobin-Tetramers (nach IUPAC und DIN 58931 mit Hb bezeichnet) zu erhalten (molare Masse: 64458 g/mol). Der Umrechenfaktor von g/dl in mmol/l beträgt hierfür also 0,1551. Die in g/dl angegebenen Werte bleiben jeweils unverändert.
Sauerstoffbindung durch Hämoglobine auf molekularer Ebene mini|O2-Bindung: Verlagerung des Zentralatoms FeII in die Ringebene mini|O2-Bindung: H-Brückenbindung mit der Seitenkette von (distalem) Histidin (nicht gezeigt: das proximale Histidin, siehe Abbildung oben)
Bei der Bindung von Sauerstoff wird ein Disauerstoffmolekül (O2) in das Zentrum des Häm-Komplexes aufgenommen. Das Atom des zentralen Eisenions (FeII) geht durch die Sauerstoffbindung in einen low-spin-Zustand über. Dabei verringert sich seine Größe und es rutscht in die Ebene des Porphyrinrings.
Stabilisiert wird das gebundene Sauerstoffmolekül über eine Wasserstoffbrücke. Diese wird mit der Seitenkette des Globinproteins gebildet: einem distal gelegenen Histidinrest, der sich in der Nähe des Zentralatoms befindet. Jener proximale Histidinrest, über den das Eisenatom des Häms an die Proteinmatrix gebunden ist, liegt auf der anderen Seite der Ringebene.
Kooperativer Effekt bei der Sauerstoffbindung Ein Hämoglobin, das aus vier Hb-Untereinheiten besteht, kann vier Sauerstoffmoleküle binden. Aus rein statistischen Erwägungen wäre zu erwarten, dass das Bestreben, weitere Sauerstoffmoleküle zu binden, mit jedem bereits gebundenen Sauerstoffmolekül abnimmt. Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass das Gegenteil der Fall ist und die Sauerstoffaffinität mit steigender Beladung zunimmt (positive Kooperativität).G. S. Adair: The hemoglobin system. VI. The oxygen dissociation curve of hemoglobin. In: J Biol Chem. Band 63, 1925, S. 529–545.D. E. Koshland, G. Némethy, D. Filmer: Comparison of experimental binding data and theoretical models in proteins containing subunits. In: Biochemistry. Band 5, Nummer 1, Januar 1966, S. 365–385, . PMID 5938952.
pH-Wert-Abhängigkeit der Sauerstoffbindung