mini|IgG-Skulptur Angel of the West (Engel des Westens) von Julian Voss-Andreae vor dem Scripps Research Institute in Jupiter im US-Bundesstaat Florida. Die Plastik stellt die Hauptkette (unter Benutzung der von E. Padlan veröffentlichten Struktur) anstelle des Menschen in einen Ring wie Leonardo da Vincis vitruvianischer Mensch, um die Ähnlichkeit zwischen Antikörper und dem menschlichen Körper aufzuzeigen.
Antikörper (Immunglobuline, im internationalen Sprachgebrauch auch Immunoglobulin, veraltet Gammaglobulin) sind Proteine aus der Klasse der Globuline, die in Wirbeltieren als Reaktionsprodukt von besonderen Körperzellen (Plasmazellen) auf bestimmte Stoffe (als Antigene bezeichnete Substanzen) gebildet (synthetisiert) werden. Antikörper stehen im Dienste des Immunsystems. Antikörper werden von einer Klasse weißer Blutzellen, den Plasmazellen, auf eine Reaktion der B-Lymphozyten hin, produziert.
Als Antigene wirken fast ausschließlich Makromoleküle oder an Partikel gebundene Moleküle, zum Beispiel Lipopolysaccharide an der Oberfläche von Bakterien. Ein bestimmtes Antigen induziert in der Regel die Bildung nur weniger, ganz bestimmter, dazu passender Antikörper, die über spezifische, nicht-kovalente Bindung zumeist nur diesen Fremdstoff erkennen (dass auch verwandte Ziele erkannt werden können, hat man sich z. B. bei der Pockenschutzimpfung zunutze gemacht: Die vom Körper gegen die harmlosen Kuhpocken gebildeten Antikörper erkennen auch für Menschen pathogene Pockenviren). Die spezifische Bindung von Antikörpern an die Antigene bildet einen wesentlichen Teil der Abwehr gegen die eingedrungenen Fremdstoffe. Bei Krankheitserregern (Pathogenen) als Fremdstoffen kann die Bildung und Bindung von Antikörpern zur Immunität führen. Antikörper sind zentrale Bestandteile des Immunsystems höherer Wirbeltiere.
Antikörper werden, wie 1948 von der schwedischen Immunologin Astrid Fagraeus erstmals beschrieben wurde, von einer Klasse weißer Blutzellen (Leukozyten) sezerniert, die als Effektorzellen beziehungsweise Plasmazellen bezeichnet werden und differenzierte B-Lymphozyten darstellen. Sie kommen im Blut und in der extrazellulären Flüssigkeit der Gewebe vor und „erkennen“ meist nicht die gesamte Struktur des Antigens, sondern nur einen Teil desselben, die sogenannte antigene Determinante (das Epitop). Die spezifische Antigenbindungsstelle des Antikörpers bezeichnet man als Paratop. Die Antikörper erzeugen beim Kontakt mit dem Antigen die sogenannte humorale Immunantwort (humorale Abwehr).
Struktur von Antikörpern mini|Antikörperschema: je zwei Schwerketten (blau, gelb) und Leichtketten (grün, pink) mit Domänen; Antigenbindungsstelle ist eingekreist. mini|Aufbau eines typischen IgG-Antikörpers 1. Fab-Abschnitt 2. Fc-Abschnitt 3. schwere Ketten 4. leichte Ketten 5. Antigenbindungsstelle (Paratop) 6. hinge-Region (dt. ‚Scharnier‘) (*) -S-S- = Disulfidbrücke mini|130px|Mit Papain verdauter Antikörper (zwei 50-kDa-Fab-Fragmente und ein 50-kDa-Fc-Fragment) Antikörper bestehen als Proteine aus gefalteten Aminosäureketten. Da einige Aminosäurereste davon Zuckerketten tragen, zählen Antikörper zu den Glykoproteinen. Jeder Antikörper besteht aus zwei identischen schweren Ketten (engl. , H) und zwei identischen leichten Ketten (engl. , L), die durch kovalente Disulfidbrücken zwischen den Ketten (sogenannte Zwischenketten-Disulfide) zu einer Ypsilon-förmigen Struktur miteinander verknüpft sind. Die leichten Ketten (auch: Leichtketten) bestehen aus jeweils einer variablen und einer konstanten Domäne. Bezeichnet werden diese als VL und CL. Die schweren Ketten (auch: Schwerketten) hingegen haben jeweils eine variable und drei (IgG, IgA) bzw. vier (IgM, IgE) konstante Domänen. Bezeichnet werden diese analog als VH und CH1, CH2, CH3.
Die variablen Domänen einer leichten und einer schweren Kette zusammen bilden die Antigenbindungsstelle (das Paratop). Die Konstantdomäne CH2 besteht u. a. auch aus einer Kohlenhydratkette, die eine Bindungsstelle für das Komplementsystem bildet. Die Konstantdomäne CH3 ist die Bindungsstelle des Fc-Rezeptors zur Opsonierung. Die variablen Domänen bilden ihrerseits verschiedene charakteristische Paratope aus, die zusammen einen Idiotyp bilden.
Die beiden Leichtketten sind je nach Organismus und Immunglobulin-Subklasse entweder vom Typ κ oder λ und bilden zusammen mit dem oberhalb der Gelenkregion (engl. , auch: Scharnierregion) liegenden Anteil der Schwerketten das antigenbindende Fragment Fab (engl. ), welches enzymatisch mit Hilfe von Papain von dem darunterliegenden kristallisierbaren Fragment Fc (engl. ) abgespaltet werden kann. Die außergewöhnliche Variabilität der Antigenbindungsstellen (engl. , CDR) erreicht der Organismus vermittels der V(D)J-Rekombination. Papain spaltet oberhalb der Zwischenketten-Disulfidbrücken der beiden Schwerketten zueinander. Man erhält so zwei Fab-Fragmente und ein vollständiges Fragment Fc. Pepsin hingegen spaltet unterhalb der Disulfidbrücken. Die Gelenkregion bleibt zwischen beiden Fab-Fragmenten erhalten. Man nennt dieses Fragment dann F(ab)2. Pepsin und Plasmin spalten auch das Fc-Fragment zwischen der zweiten und dritten Domäne des konstanten Teils der Schwerkette.
mini|130px|links|Domänenstruktur mit universellem Immunschleife-Strukturmotiv (Loops) Rein von der Struktur her betrachtet, kommen in allen Antikörperdomänen allgemein konservierte Strukturmotive vor, die mit Disulfidbrücken zwischen den Ketten stabilisiert sind und ausgeloopte Schleifen entlang eines stabförmigen Rückgrats bilden. Dieses Schleifenmotiv (Loops, auch Immunoglobulin-like domain) ist universell und findet sich in allen Immunglobulinen, Immunadhäsinen und auch im Haupthistokompatibilitätskomplex, CD3-Rezeptor, in T-Zell-Rezeptoren, CD4-Rezeptoren, bei weiteren CD-Zelloberflächenproteinen, Signal- und fast allen übrigen Immunmolekülen. Diese molekulare Verwandtschaft verdeutlicht die gemeinsame Herkunft vieler der am Immunsystem beteiligten Gene und der darin codierten Proteine, die zusammenfassend auch als Immunglobulin-Superfamilie bezeichnet werden.
Antigen – Antikörper – Bindung Antikörper binden mit ihrer A(ntigen)B(indungs)-Region (Paratop) das Epitop des Antigens relativ spezifisch, analog dem Schlüssel-Schloss-Prinzip. Es passiert jedoch nicht selten, dass, metaphorisch dargestellt, ein zweiter oder dritter Schlüssel existiert, der in das Antikörper-„Schloss“ passt, aufgrund der (zufällig) ähnlichen oder identischen Konfiguration des Epitops. Mit sehr geringer Wahrscheinlichkeit kann das auch eine körpereigene Struktur sein. Auf diesem Phänomen beruhen manche Autoimmunerkrankungen.
Die Bindung zwischen Epitop und Immunglobulin ist nicht-kovalent und unterliegt dem Massenwirkungsgesetz. Eine effektive Agglutination, das heißt eine Verklumpung durch Ausbildung großer Komplexe, ist daher nur bei etwa gleicher Anzahl von Epitopen und Bindungsstellen möglich. Bei großen Abweichungen nach oben oder unten bleiben die Komplexe in Lösung; trotzdem tritt meist eine Neutralisation der Wirkung der Antigene ein. Gegen mehrere Virusstämme wirksame neutralisierende Antikörper werden als breitneutralisierende Antikörper bezeichnet, z. B. Breitneutralisierende Anti-HIV-Antikörper. Die Anzahl an Bindungsstellen auf einem Antikörper wird als Valenz bezeichnet und variiert je nach Antikörper-Subtyp. Während die meisten Antikörpersubtypen wie IgG zwei Bindungsstellen aufweisen, besitzen IgA vier Bindungsstellen und IgM zehn Bindungsstellen.Walter Siegenthaler: Klinische Pathophysiologie. Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-13-449609-7. S. 526. Die Affinität ist ein Maß für die Bindungsstärke zwischen Antikörper und Epitop. Die Avidität ist die Summe der Affinitäten der verschiedenen Typen bindender Antikörper, die insbesondere in Mischungen von Antikörpern (polyklonale Antikörper) oder bei sich wiederholenden Epitopen stark ansteigt.
Antikörper als B-Zell-Rezeptoren
Membranständige Antikörper (als B-Zell-Rezeptoren (BCR) bezeichnet) können B-Zellen aktivieren, wenn ihre Untereinheiten durch Antigene quervernetzt werden. Die B-Zelle nimmt daraufhin den Immunkomplex durch Endozytose auf, verdaut das Antigen in kurze Fragmente und präsentiert sie über MHC-Klasse-II-Moleküle (Peptide mit 13–18 Aminosäuren) auf ihrer Zelloberfläche (Antigenpräsentation). Wenn die präsentierten Fragmente auch (parallel auf anderen professionellen Antigen-präsentierenden Zellen oder auf ebendieser B-Zelle) von einer CD4-T-Zelle (T-Helferzellen) erkannt werden, stimuliert diese T-Zelle die B-Zelle, was weitere Reifungsprozesse (somatische Hypermutation, Klassenwechsel) und Proliferation zu Antikörper-sezernierenden Plasmazellen oder/und zu B-Gedächtniszellen auslöst. Diese Reifungsprozesse finden innerhalb von Keimzentren (germinal center) in den sekundären lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten) statt und werden unter dem Begriff der Keimzentrumsreaktion (germinal center reaction) zusammengefasst.
Der B-Zell-Rezeptor ist, mit Ausnahme eines kleinen Teils am Carboxylende der schweren Kette, mit dem Antikörper der jeweiligen B-Zelle identisch. Der B-Zell-Rezeptor besitzt dort eine hydrophobe, in der Zellmembran verankerte Sequenz, der Antikörper dagegen eine hydrophile Signalsequenz, die seine Sekretion bewirkt. Die beiden Formen entstehen durch alternative RNA-Prozessierung. Ein B-Zell-Rezeptor kann alternativ auch durch Superantigene aktiviert werden. Mehrere B-Zell-Rezeptoren binden dabei (nicht notwendigerweise mit dem Paratop) an sich wiederholende Epitope des Superantigens, wodurch einige B-Zell-Rezeptoren auf der Zelloberfläche der B-Zelle gruppiert werden und sich dann auf der Zellinnenseite gegenseitig aktivieren.
Wirkungsweisen von sezernierten Antikörpern Sezernierte Antikörper wirken durch verschiedene Mechanismen:
Der einfachste Wirkmechanismus ist die Neutralisation von Antigenen, messbar in einem Neutralisationstest. Dadurch, dass der Antikörper das Antigen bindet, wird dieses blockiert und kann beispielsweise seine toxische Wirkung nicht mehr entfalten, oder andere Wechselwirkungen des Antigens mit Körperzellen werden verhindert, z. B. das Eindringen von Bakterien oder Viren in Zellen oder Gewebe.
Ein weiterer Mechanismus ist die Opsonisierung („schmackhaft machen“), das Einhüllen von Krankheitserregern und Fremdpartikeln mit Antikörpern zur Markierung für das Immunsystem. Wenn ein Antikörper beispielsweise an ein Antigen bindet, das sich auf der Oberfläche eines Bakteriums befindet, markiert er damit gleichzeitig das Bakterium, denn die konstante Region des Antikörpers, der an sein Antigen gebunden hat, wird von Phagozyten erkannt, die als Fresszellen das Bakterium aufnehmen und verdauen können.
Eine dritte Wirkungsweise ist, dass Antikörper das Komplementsystem aktivieren. Dies sind IgM (als Monomer) und auch nach Bindung eines IgG ausgebildete Oligomere von IgG, mit verstärkter Aktivierung durch IgG-Hexamere. Das führt zu einer Perforation der markierten Zelle.
Antikörper, die an körpereigene Zellen binden, können NK-Zellen aktivieren, welche diese Zellen dann abtöten. Dieser Prozess wird auch als antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) bezeichnet.
Dadurch, dass ein Antikörper zwei Antigenbindungsstellen aufweist, kann es zur Agglutination kommen.
Bei Adenoviren wurde ein als intrazellulärer Antikörper-vermittelter Abbau bezeichneter Wirkmechanismus beschrieben.
Verschiedene Klassen von Antikörpern Bei den meisten Wirbeltieren gibt es fünf verschiedene Klassen (Isotypen) von Immunglobulinen, die anhand ihrer unterschiedlichen Gen-Abschnitte für die konstanten Teile der Schwerkette eingeteilt werden. Darüber hinaus gibt es einige Klassen, die nur in einzelnen Tiergruppen zu finden sind. Die verschiedenen Isotypen kommen in verschiedenen Kompartimenten des Körpers vor und haben unterschiedliche Aufgaben.
mini|Mono- und Polymere
Immunglobulin A