Ciprofloxacin ist ein synthetisches Antibiotikum mit breitem Wirkspektrum aus der Gruppe der Fluorchinolone. Die Substanz wurde 1981 von dem Forschungschemiker Klaus Grohe für die Firma Bayer entwickelt und im selben Jahr erstmalig zum Patent angemeldet. Antibiotika dieser Gruppe hemmen die Gyrase von Bakterien und damit deren DNA-Replikation und Zellteilung. Sie verhindern dadurch die Zellteilung, und zwar vor allem von gramnegativen Keimen. Fluorchinolone haben weiterhin eine bakterizide Wirkung, deren Ursache bislang ungeklärt ist.
Wegen starker und oftmals langanhaltender oder permanenter Nebenwirkungen (insbesondere der sogenannten Fluoroquinolone-Associated Disability, FQAD) geriet das Medikament zunehmend in die Kritik. Die FDA informierte 2008 und 2013 über neu beobachtete schwere Nebenwirkungen bei systemisch angewendeten Fluorchinolonen und ordnete entsprechende Maßnahmen an. 2015 hat sie nach ärztlichen Meldeberichten das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Cipro-, Levo-, Moxi- und Ofloxacin neu bewertet und 2016 die Anwendung deutlich eingeschränkt. Auch in EU-Ländern wurden mehrmals Warnhinweise und Anwendungsbeschränkungen für Fluorchinolone verfügt. Die Europäische Arzneimittelagentur hat die schwerwiegenden, potentiell dauerhaften und die Lebensqualität beeinträchtigenden Nebenwirkungen zuletzt 2018 neu bewertet und Anwendungseinschränkungen empfohlen.Quinolone- and fluoroquinolone-containing medicinal products, EMA, abgerufen am 27. März 2019. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte hat daraufhin am 8. April 2019 in einem umfassenden Bescheid die Indikationen für Fluorchinolone weiter eingeschränkt und eine weitere Aktualisierung der Gebrauchs- und Fachinformationen angeordnet, um auf möglicherweise irreversible Nebenwirkungen hinzuweisen. Ärzte wurden über einen Rote-Hand-Brief am 8. April 2019 informiert, Fluorchinolone bei einfachen Infektionen nicht mehr einzusetzen.
Wirkungsspektrum Das Wirkspektrum umfasst neben Enterobakterien weitere gramnegative Erreger wie Haemophilus- und Salmonella-Species und Pseudomonaden (Problemkeim Pseudomonas aeruginosa).G. Geisslinger et al.: Mutschler Arzneimittelwirkungen. 11. Auflage. WVG, Stuttgart 2019, S. 1015 ff. Ciprofloxacin eignet sich somit gegen bakterielle Erreger einer infektiösen Darmerkrankung. Bei komplizierten Harnwegsinfektionen, die auch von Darmbakterien oder unter Umständen von Pseudomonaden ausgelöst werden, gilt es als Reserveantibiotikum. Weitere Anwendungsgebiete sind Infektionen der Vorsteherdrüse, der Gallenwege, der Atemwege, der Bauchhöhle (Peritonitis) und viele andere Infektionskrankheiten bei Nachweis eines entsprechend empfindlichen Erregers;Fachinformation Ciprofloxacin Stada 100/250/500/750 mg Filmtabletten, Stadapharm GmbH, Stand Juli 2019. auf diesen Nachweis kann z. B. bei Infekten des äußeren Gehörgangs verzichtet werden. Ciprofloxacin ist auch zur Prophylaxe und Heilbehandlung nach Inhalation von Milzbranderregern zugelassen. Ciprofloxacin kann wie andere moderne Chinolone neben Makroliden und Rifampicin zur Behandlung der Pneumonie durch Legionellen eingesetzt werden.
Ciprofloxacin hemmt E. Coli-Topoisomerasen ab einer Konzentration von 0,012 mg/l. Dies ist die minimale Hemmkonzentration (MHK). Sie verursacht bei E. Coli zwar reversible, aber nachweisliche DNA-Schäden. Die MHK anderer Spezies beträgt: Enterobacter cloacae 0,03–1 mg/l, Proteus mirabilis 0,03–0,5 mg/l, Pseudomonas aeruginosa 0,25–8 mg/l, Klebsiella spp. 0,06–1 mg/l, Streptococcus spp. 0,5–4 mg/l, Bacteroides spp. 8 mg/l, Enterococcus faecalis 0,5–64 mg/l und Staphylococcus aureus 0,46–2 mg/l.
Ciprofloxacin wirkt weiterhin zytotoxisch und zytostatisch auf menschliches Gewebe: Nekrose von Knorpelzellen wurde ab 1 mg/l beobachtet, DNA-Fragmentierung und Apoptose von T-Zellen ab 2,5 mg/l, Mitochondrienschäden und Apoptose von Sehnenzellen ab 3 mg/l, Proliferationshemmung von Fibroblasten ab 5 mg/l, Schädigung der mitochondrialen DNA (mtDNA) und Wachstumshemmung ab 20 mg/l, und Unterbrechung des Zellzyklus, Genommutation sowie Verlust der mtDNA ab 25 mg/l. Die zytotoxische und zytostatische Wirkung von Ciprofloxacin ist für eine mögliche Anwendung in der Chemotherapie zur Behandlung von Krebszellen von Interesse. Im umu-Test zeigte Ciprofloxacin jedoch eine deutlich stärkere genotoxische Wirkung als die Chemotherapeutika Etoposid, Doxorubicin, Cisplatin, Fluorouracil, Dacarbazin, Bleomycin und Mitomycin C (siehe auch Genotoxisches Potential).
Anwendung Die Anwendung und damit auch Dosierung von Ciprofloxacin ist abhängig von der zu behandelnden Infektionserkrankung. Allgemein wird Ciprofloxacin zweimal täglich verabreicht, vorzugsweise peroral (p.o.), alternativ auch intravenös. Zur Therapie der Gonorrhoe (Tripper) ist schon eine einmalige Gabe von 500 mg Ciprofloxacin p.o. in Tablettenform ausreichend. Es sind auch Zubereitungen für eine örtliche Anwendung als Ohren- und Augentropfen erhältlich.
Bei normaler Anwendung (500 mg Einzeldosis bei einer 70 kg schweren Person) beträgt die Konzentration 3 mg/l in Serum/Muskeln, 6–9 mg/l in Prostata/Darm, 18–21 mg/l in Granulozyten, 6–30 mg/l in der Lunge und 15–30 mg/l in der Galle. Die maximale Serumkonzentration von Ciprofloxacin wird eine Stunde nach Einnahme erreicht. Die Halbwertszeit beträgt 4 Stunden. Ciprofloxacin wird zu 40–50 % unverändert über den Urin ausgeschieden und zu 25–40 % metabolisiert. Von den identifizierten Metaboliten wirken einige schwächer und andere stärker als das ursprüngliche Ciprofloxacin.
Bei Infektionen, die sich unbehandelt bessern oder nicht schwerwiegend sind, wird empfohlen, Fluorchinolone nicht mehr anzuwenden. Hierzu zählen Infekte des Halses, abakterielle (chronische) Prostatitis, Bronchitis, Sinusitis, Prophylaxe der Reisediarrhoe sowie wiederkehrende Infektionen der unteren Harnwege (Harnwegsinfekte, die nicht über die Blase hinausgehen). Zur Behandlung leichter oder mittelschwerer bakterieller Infektionen sollen sie nur angewendet werden, falls andere üblicherweise für diese Infektionen empfohlene Antibiotika nicht verwendet werden können. Es ist wichtig, dass Fluorchinolone generell bei Patienten, die zuvor schwerwiegende Nebenwirkungen mit einem Fluorchinolon- oder Chinolon-Antibiotikum hatten, vermieden werden sollten. Sie sollten bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenerkrankungen und Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, mit besonderer Vorsicht angewendet werden, da bei diesen Patienten ein höheres Risiko für eine Sehnenverletzung besteht.
Nebenwirkungen Häufigste Nebenwirkungen (jedoch unter 10 %) sind Übelkeit, Durchfall und Hautausschläge. Nach prophylaktischer Gabe einer Einzeldosis Ciprofloxacin an 1.390 Schülern wurde eine Nebenwirkungshäufigkeit von 44 % beobachtet, wobei es am häufigsten zu Störungen des Nervensystems kam. Akute Leberschäden treten mit einer Häufigkeit von 1:154 auf. Das Risiko für Sehnenschäden beträgt bei Ciprofloxacin 1:227. In einer Gruppe von 65-jährigen und älteren Patienten erlitten nach der Einnahme von Fluorchinolonen 2,1 % einen Sehnenriss, 1,1 % ein Aortenaneurysma und 0,2 % eine Netzhautablösung. Nebenwirkungen können um Tage bis Wochen verzögert auftreten und langfristig an Intensität zunehmen. Die Nebenwirkungen halten im Durchschnitt 14 Monate bis 9 Jahre an und äußern sich häufig als Konstellation verschiedener Symptome (Erschöpfung, Konzentrationsprobleme, Neuropathien, Tendinopathien und mehr).
Schwerwiegende Nebenwirkungen von Fluorchinolonen sind nicht effektiv behandelbar, daher führen sie in 29,3 % der Fälle zu einer körperlichen Behinderung. Im Vergleich zu anderen gängigen Antibiotika sind Fluorchinolone für die meisten dauerhaften Behinderungen verantwortlich. Der FDA wurden für Fluorchinolone bis 2016 insgesamt 210.705 Verdachtsfälle auf Nebenwirkungen sowie 2.991 Todesfälle gemeldet. Für Ciprofloxacin wurden davon bei 22.488 Patienten insgesamt 100.865 Verdachtsfälle auf Nebenwirkungen und 2.072 Todesfälle gemeldet. Aufgrund der geringen Melderate von 1–10 % wird in den USA die Dunkelziffer an fluorchinolonassoziierten Nebenwirkungen auf 2–21 Millionen sowie die Dunkelziffer an Todesfällen auf 29.000 bis über 299.000 geschätzt. Todesfälle sind bereits ab der ersten Tagesdosis möglich.Shmuel Fuchs, Zvi Simon, Mayer Brezis: Fatal hepatic failure associated with ciprofloxacin. In: The Lancet. 343, 1994, S. 738, doi:10.1016/S0140-6736(94)91624-1.
Ciprofloxacin kann aufgrund seiner Chondrotoxizität Knorpelschäden bei Kindern und Erwachsenen verursachen. Fluorchinolone haben im Tierversuch bei jungen Hunden Störungen des Knorpelwachstums verursacht, deshalb sollen sie nicht in der Schwangerschaft, Stillzeit und nicht bei Kindern eingesetzt werden. Davon abweichend ist Ciprofloxacin aufgrund seiner Wirksamkeit gegen Pseudomonas jedoch zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (5–17 Jahre) mit akuten, durch P. aeruginosa verursachten Infektionsschüben einer zystischen Fibrose zugelassen. Weitere Nebenwirkungen sind Neurotoxizität, Lebertoxizität und allergische Reaktionen, auch das Red man syndrome wurde beschrieben. Des Weiteren gibt es mehrere Studien, die den Nachweis erbrachten, dass Ciprofloxacin die Krampfschwelle senken kann: Ein Einsatz bei Patienten mit Anfallsleiden sollte daher nur unter strenger Indikationsstellung erfolgen.J. M. Kushner, H. J. Peckman, C. R. Snyder: Seizures associated with fluoroquinolones. In: Ann Pharmacother. Band 35, 2001, S. 1194–1198.T. O. Grøndahl, I. A. Langmoen: Epileptogenic effect of antibiotic drugs. In: J Neurosurg. Band 78, 1993, S. 938–943.
2015 wurde in einer Studie gezeigt, dass Fluorchinolone durch Eisen-Chelation der α-Ketoglutarat-abhängigen Dioxygenase den Cofaktor Eisen entziehen. Das könnte die Kollagenreifung stören sowie epigenetische Veränderungen auslösen. Die Autoren schlagen das als eine Ursache für die Fluorchinolon-induzierten Nierenschäden und Tendopathien (Sehnenschädigungen) vor.S. Badal, Y. F. Her, L. J. Maher: Non-antibiotic effects of fluoroquinolones in mammalian cells. In: The Journal of biological chemistry. [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Juli 2015, doi:10.1074/jbc.M115.671222, PMID 26205818.
links|mini|240x240px|Induktion von Matrix-Metalloproteinase 1 in der Hornhaut von Ratten via künstlicher Verletzungen (a), Ciprofloxacin (b), Ofloxacin (c) und Levofloxacin (d). Es können Schmerzen, Schwellungen, Risse und Entzündungen der Sehnen aufkommen, einschließlich der Rückseite des Knöchels (auch Schulter-, Hand- oder andere Sehnensysteme). Dies gilt für Menschen aller Altersgruppen, die Fluorchinolon-Antibiotika einschließlich Ciprofloxacin einnehmen. Der häufigste Bereich der Schmerzen und Schwellungen ist die Achillessehne. Sehnenrupturen können während oder auch noch mehrere Monate nach der Einnahme von Ciprofloxacin erfolgen. Das Risiko von Sehnen-Schäden ist bei Patienten über 60 Jahren höher, vor allem bei Einnahme von Steroiden (Kortikosteroide) oder nach Nieren-, Herz- oder Lungentransplantation. Sehnenschwellungen (Tendinitis) und -risse (Bruch) wurden auch bei Patienten, die Fluorchinolone einnahmen, aber keine der übrigen v.g. Risikofaktoren aufwiesen, festgestellt. Nach einer Feststellung besagter Folgen sollen Bewegungen vermieden werden.CIPRO Medication Guide - Reference ID: 2910764; BAYER Health Care Pharmaceuticals Inc, Wayne, NJ 07470 3/2011 (PDF; 281 kB) Erklärt wird die Nebenwirkung mit einer erhöhten Wirksamkeit von Matrix-Metalloproteinasen, die die Festigkeit der Sehnen herabsetzen können.H. Vyas, G. Krishnaswamy: Quinolone-associated rupture of the Achilles' tendon. In: New England Journal of Medicine, 2007. Artikel 357 (20): 2067.