Die Maligne Hyperthermie (MH; auch maligne Hyperthermie), veraltet auch maligne Hyperpyrexie, Narkose-Hyperthermie-Syndrom und Ombrédanne-Syndrom, ist ein vor allem nach Verabreichung bestimmter Narkosemittel selten auftretender medizinischer Notfall. Es handelt sich um eine seltene pharmakogenetische Erkrankung der Skelettmuskulatur, der ein angeborener Defekt der intrazellulären Calciumregulation zugrunde liegt.
Nach Verabreichung von auslösenden Substanzen (Triggern) wird bei entsprechender genetischer Veranlagung durch eine unkontrollierte Freisetzung von Calcium-Ionen über funktionell veränderte sarkoplasmatische Calciumkanäle eine lebensbedrohliche Stoffwechselentgleisung in der Skelettmuskulatur verursacht, die einer schnellen Behandlung bedarf.T. Girard, O. Bandschapp: Maligne Hyperthermie. In: Anästhesiologie & Intensivmedizin. Band 60, 2019, S. 135–143. DOI:10.19224/ai2019.135
Die Maligne Hyperthermie ist eine sehr seltene, lebensbedrohliche Komplikation einer Narkose und kann auch in der Phase nach der Operation auftreten.R.S. Litman, C.D. Flood, R.F. Kaplan, Y.L. Kim, J.R. Tobin: Postoperative malignant hyperthermia. An analysis of cases from the North American Malignant Hyperthermia Registry. In: Anesthesiology. Band 109, 2008, S. 825–829. Die Triggersubstanzen (insbesondere als volatile Anästhetika eingesetzte halogenierte Kohlenwasserstoffe und das muskelentspannende Succinylcholin) werden nicht nur bei Operationen in Allgemeinanästhesie, sondern auch auf Intensivstationen und in der Notfallmedizin eingesetzt.
Die Symptomatik ist sehr variabel (von nur leicht verlaufenden Formen mit nur einem oder wenigen Symptomen bis zur fulminanten MH-KriseH. Rosenberg, N. Pollock, A. Schiemann, T. Bulger, K. Stowell: Malignant hyperthermia: a review. 2015.) und umfasst unter anderem Muskelstarre, Herzrasen, eine erhöhte Produktion von Kohlenstoffdioxid (CO2) und Temperaturerhöhung (von leichtem Temperaturanstieg bis Fieber) bis hin zur Übersäuerung des Körpers sowie Stoffwechsel- und Organversagen (so auch akutes Nierenversagen, Funktionsstörungen von Herz und Lunge sowie neurologische KomplikationenDeutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin: S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. 2018, S. 205–206.), die letztlich zum Tod führen können. Durch sofortige Unterbrechung der Zufuhr von als Auslöser in Frage kommenden Narkosemitteln und schnellstmögliche Behandlung mit dem seit 1979 hierzu zur Verfügung stehenden Wirkstoff Dantrolen kann eine Maligne Hyperthermie wirksam behandelt werden. Durch dessen Einführung konnte in der Vergangenheit die Sterblichkeit stark (auf unter 3 ProzentM. G. Larach u. a.: Cardiac arrests and deaths associated with malignant hyperthermia in North America from 1887 to 2006. A Report from the North American Malignant Hyperthermia Registry of the Malignant Hyperthermia Association of the United States. In: Anesthesiology. Band 108, 2008, S. 603–611.) gesenkt werden.
Bei Verdacht auf eine Veranlagung zur Malignen Hyperthermie stehen der In-vitro-Kontrakturtest sowie molekularbiologische Verfahren zur Verfügung, um diese abzuklären. Die Durchführung einer Narkose ist in solchen Fällen auch ohne auslösende Substanzen möglich.
Außer beim Menschen ist ein Vorkommen auch bei anderen Säugetieren bekannt, wie etwa bei Schweinen, Hunden und Pferden, weshalb diese in der Forschung als Tiermodell genutzt werden.
Epidemiologie Die Häufigkeit (Prävalenz) der genetischen Disposition für das Maligne-Hyperthermie-Syndrom (MHS) liegt unabhängig von ethnischer Zugehörigkeit in Deutschland bei etwa 1:2.600, bzw. bei 1:3.000 bis 1:2.000.S. Wolak, B., Rücker, N. Kohlschmidt, S. Doetsch, O. Bartsch, U. Zechner, Irene Tzanova: Homozygous and compound heterozygous RYRI mutations. New findings on prevalence and penetrance of malignant hyperthermia. In: Anaesthesist. Band 63, 2014, S. 643–650. Angaben zur Häufigkeit eines klinischen Auftretens variieren von 1:5.000 bis 1:100.000 Narkosen. Die meisten Autoren gehen von etwa einem Fall pro 20.000 Narkosen aus, wobei fulminante MH-Krisen mit 1:60.000 (1:250.000 bis 1:10.000Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin: S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. 2018, S. 204.) deutlich seltener sind. Auch in nichtoperativen Fachgebieten können MH-Fälle auftreten: Vor dem Hintergrund, dass 2017 beispielsweise 430.452 intensivmedizinisch behandelte Patienten in Deutschland beatmet wurden, sind allein auf Intensivstationen statistisch jährlich bis zu 165 Fälle einer MH zu erwarten. Die Maligne Hyperthermie tritt in jeder Altersstufe auf, junge Patienten sind jedoch häufiger betroffen (etwa die Hälfte der MH-Krisen betreffen Kinder und Jugendliche bis zum zwölften Lebensjahr).Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin: S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. 2018, S. 204.) Das Durchschnittsalter liegt bei etwa 18 Jahren, zudem tritt die MH aus unbekannten GründenW. Klingler, S. Heiderich u. a.: Functional and genetic characterization of clinical malignant hyperthermie crises: a multi-centre study. In: Orphan J Rare Dis. Band 9, 2014, S. 8. öfter bei Männern (2:1) auf. Die Mehrzahl der Patienten mit einer aufgetretenen Malignen Hyperthermie hatte bereits vorherige Narkosen mit unauffälligem Verlauf (in zahlreichen Fällen tritt eine MH erst nach wiederholter Triggerexposition auf).Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin: S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. 2018, S. 204. Aufgrund des abnehmenden Einsatzes der Triggersubstanzen (insbesondere Halothan und Succinylcholin) ist die Häufigkeit rückläufig. Die Sterblichkeitsrate (Letalität) wurde in der Vergangenheit durch verbesserte Ausbildung und Patientenüberwachung wie die Entwicklung von Dantrolen von über 90 % auf unter 5 % gesenkt. Im Durchschnitt wird die Erkrankung im Fall eines Auftretens heute früher erkannt.Rosenberg u. a. 2007; Anetseder und Roewer 2008, S. 1315.
Am häufigsten tritt die Maligne Hyperthermie bei Hausschweinen auf, insbesondere bei schnellwüchsigen Rassen mit hohem Skelettmuskelansatz wie Pietrain. In einigen Zuchtlinien können bis zu 95 % der Tiere betroffen sein.Wolfgang Löscher: Narkotika. In: Löscher, Ungemach (Hrsg.): Pharmakotherapie bei Haus- und Nutztieren. 7., erw. Auflage. Paul Parey, 2006, ISBN 3-8304-4160-6, S. 66–82. Bei Schweinen kann bereits Stress als Auslöser der Erkrankung ausreichen, man spricht dann vom Porcinen Stress-Syndrom (PSS). Die Fleischqualität dieser Tiere ist vermindert (siehe PSE-Fleisch).
Bei Haushunden wird die Prävalenz mit 1:15.000 angegeben, womit die Erkrankung eine sehr seltene Komplikation darstellt. Eine genetische Prädisposition ist beim Greyhound nachgewiesen.Roman T. Skarda: Maligne Hyperthermie. In: Peter F. Suter, Hans G. Niemand (Hrsg.): Praktikum der Hundeklinik. 10. Auflage. Paul-Parey-Verlag, Stuttgart 2006, ISBN 3-8304-4141-X, S. 146.
Ursachen und Entstehungsmechanismen Normale Skelettmuskelkontraktion
Die physiologische Kontraktion des Skelettmuskels erfolgt durch die Freisetzung von Calciumionen (Ca2+) aus dem Speichersystem der Zelle, dem sarkoplasmatischen Retikulum. Zur Auslösung einer Muskelkontraktion wird über die motorische Endplatte ein elektrischer Impuls (Aktionspotential) eines motorischen Nerven auf die Muskelzelle übergeleitet. Dadurch kommt es in Ausstülpungen der Zellmembran (T-Tubuli) zur Aktivierung eines spannungsgesteuerten Ionenkanals. Dieser steht in räumlichem Kontakt zu einem Calciumkanal des sarkoplasmatischen Retikulums, dem Ryanodin-Rezeptor, der in der Folge geöffnet wird. Durch das in das Zellinnere (Zytosol) strömende Calcium (Ca2+) wird die Kontraktion der Aktin- und Myosinfilamente ermöglicht, der Muskel zieht sich zusammen. Diese Verbindung eines Aktionspotentials mit der Muskelkontraktion wird als elektromechanische Kopplung bezeichnet.Schmidt, Lang (Hrsg.): Physiologie des Menschen: Mit Pathophysiologie. 30. Auflage. Springer, Berlin 2007, ISBN 978-3-540-32908-4, S. 115–121.
Vorgänge bei der Malignen Hyperthermie Bei einer Malignen Hyperthermie liegen genetische Veränderungen (Mutationen) der Ryanodin- oder Dihydropyridin-Rezeptoren (das heißt der sarkoplasmatischen CalciumionenkanäleDeutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin: S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. 2018, S. 204.) vor. Durch die Verabreichung von Triggersubstanzen wird bei disponierten Patienten eine massive und unkontrollierte Calciumfreisetzung innerhalb der Muskelzelle ausgelöst. Dadurch kommt es zu einer Aktivierung der Muskelfasern. Da sowohl die Wiederaufnahme des Calciums in das sarkoplasmatische Retikulum als auch die Lösung der kontraktilen Filamente im Anschluss an das Kontrahieren energieabhängige Prozesse sind, die ATP benötigen, kommt es rasch zu einem Energiemangel in der Zelle. Die Calciumionen führen zu einer starken Steigerung des Zellstoffwechsels (aerobe Energiegewinnung, später auch anaerober Stoffwechsel), was zu einem erhöhten Sauerstoffumsatz (und damit -verbrauch) und einer erhöhten Kohlenstoffdioxid- und Wärmeproduktion führt. Diese Prozesse finden anfangs isoliert im Skelettmuskel statt. Im Verlauf kommt es zu Muskelkontraktionen bis zum Rigor, Zelluntergang und Muskelzerfall (Rhabdomyolyse), was einen Sauerstoffmangel (Hypoxie), vermehrte Kohlenstoffdioxidanreicherung (Hyperkapnie) und starke Übersäuerung (Azidose) mit Laktatazidose bzw. Laktatämie (durch anaerobe Glykolyse)Deutsche Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin: S1-Leitlinie: Therapie der malignen Hyperthermie. 2018, S. 206. und Überwärmung (Hyperthermie) des gesamten Körpers verursacht. Dies wirkt sich in der Folge (sekundär) schädigend auf andere Organe aus (vgl. Klinisches Bild). Ob neben dem Skelettmuskel auch an anderen Organen die genetischen Veränderungen eine Rolle spielen und dort zu Störungen führen, ist unklar. Die Herzmuskulatur ist von den Mutationen des Ryanodin-Rezeptors nicht betroffen.Rüffert u. a. 2007, S. 923ff; Rosenberg u. a. 2007.
Genetik Sechs verschiedene Genorte auf verschiedenen Chromosomen konnten bislang mit der Malignen Hyperthermie in Verbindung gebracht werden.Online Mendelian Inheritance in Man – Malignant Hyperthermia Susceptibility (abgerufen am 5. Juli 2019) Die häufigste Ursache ist eine von etwa 100 bekannten Punktmutationen des Ryanodin-Rezeptor codierenden Gens RYR1 auf Chromosom 19, die sich bei über 80 % der MH-Patienten nachweisen lassen (MH-susceptibility 1). Daneben können auch Mutationen auf dem Gen des Dihydropyridin-Rezeptors und anderer Proteine ursächlich für eine Maligne Hyperthermie sein (MH-susceptibility 2–6). Während Punktmutationen in den meisten Fällen den Austausch einer einzelnen Aminosäure bewirken, sind auch Deletionen und Insertionen bekannt. Die Vererbung der Mutationen erfolgt beim Menschen autosomal-dominant.