Von-Hippel-Lindau-Syndrom

mini|Hämangioblastom der Netzhautgefäße Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL-Syndrom), genannt auch Morbus von Hippel-Lindau oder von Hippel-Lindau’sche Krankheit, gelegentlich auch als Retino-cerebelläre Angiomatose bezeichnet, ist eine seltene erbliche Tumorerkrankung aus dem Formenkreis der sogenannten Phakomatosen.J. van der Hoeve: The Doyne Memorial Lecturs: Eye symptoms in phakomatoses. In: Tr Ophth Soc UK. 1932. 52, S. 380. Die Ursache der Erkrankung ist eine Genmutation im Von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressor-Gen (VHL-Gen).

Die Patienten entwickeln gutartige geschwulstähnliche Gewebsveränderungen (Angiome) vornehmlich im Bereich der Netzhaut des Auges und des Kleinhirns. Letzteres wurde auch als Lindau-Tumor oder Lindau-Syndrom bezeichnet. Im zentralen Nervensystem können darüber hinaus auch der Hirnstamm und das Rückenmark, selten das Großhirn betroffen sein. Charakteristisch für das VHL-Syndrom ist, dass sich aus Vorformen des Bindegewebes Geschwülste entwickeln, die aus Gefäßknäueln bestehen. Viele Patienten haben auch Gewebsveränderungen im Bereich von Niere (Nierenzellkarzinome), Nebenniere (Phäochromozytom) und Bauchspeicheldrüse. Bei Männern kann der Nebenhoden betroffen sein. Diese Gewebsveränderungen können harmlos sein, sich aber auch zu bösartigen Tumoren entwickeln.

Da es sich bei dem VHL-Syndrom um eine genetische Erkrankung handelt, ist keine Heilung möglich. Die Behandlung der Patienten richtet sich nach dem Ort und der Ausprägung der Gewebsveränderungen. Am Auge werden die Netzhautgeschwülste mittels Laserstrahlen zerstört. Bösartige Geschwülste treten vor allem im Bereich der Niere auf und werden gemäß den Richtlinien der Behandlung dieser Erkrankung behandelt. Die Gewebsveränderungen im zentralen Nervensystem werden operiert, wenn durch deren Lage und Größe gefährliche Folgen für die Patienten eintreten können. Da die Krankheit schon frühzeitig erkannt werden kann, werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen.

Geschichte mini|hochkant|Netzhautveränderungen beim VHL-Syndrom

Namensgeber der Erkrankung sind der Göttinger Ophthalmologe Eugen von Hippel (1867–1939) und der schwedische Pathologe Arvid Lindau (1892–1958). Von Hippel beschrieb 1904 erstmals Angiome des Auges, Lindau 1926 die Angiome im Rückenmark.

Inzidenz, Epidemiologie Die Inzidenz wird zwischen 1:36.000 und 1:45.000 angegeben.E. R. Maher, L. Iselius, J. R. Yates u. a.: von Hippel–Lindau disease: a genetic study. In: J Med Genet. 1991 28, S. 443–447. Je nach Studie beträgt die Spontanmutationsrate bis zu 50 %. Männer wie Frauen sind gleichermaßen betroffen.

Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko, Tumoren zu bilden. Dabei wird das Maximum der genetischen Penetranz im Alter von 65 Jahren erreicht.P. L. Choyke, G. M. Glenn, M. M. Walther u. a.: von Hippel–Lindau disease: genetic, clinical, and imaging features. In: Radiology. 1995, 194, S. 629–642.

mini|hochkant|VHL-Komplex

Pathogenese, Molekularbiologie Ein familiärer Zusammenhang der Erkrankung wurde zunächst 1894 bei der Untersuchung von Geschwistern vermutet.E. T. Collins: Two cases, brother and sister, with peculiar vascular new growth probably primarily retinal, affecting both eyes. In: Trans Opthalmol Soc. UK 1894, 14, S. 141–149. 1929 wurde festgestellt, dass das VHL-Syndrom einer autosomal-dominanten Vererbung gehorcht.H. U. Moller: Familial angiomatosis retinae et cerebelli. In: Acta Ophthalmol. 1929, 7, S. 244–260.

Das Gen für die Von-Hippel-Lindau-Erkrankung wurde im Bereich von Chromosom 3, Bande p25/26, lokalisiert. Es ist im Zellzyklus und der Gefäßneubildung involviert. Das VHL-Gen besitzt drei Exons und kodiert für ein nukleäres Protein, das eine Bindung mit Proteinen der Elongin-Gruppe eingeht. Bei Patienten mit einer VHL-Erkrankung wurde eine Vielzahl von Mutationen entdeckt, die alle weitgehend gleichmäßig über das Gen verteilt sind. In verschiedenen Studien wurde festgestellt, dass 35 % der Mutationen Missense-Mutationen sind und etwa 75 % der Patienten eine Keimbahnmutation haben.

Pathologie Bei den Angiomen des VHL-Syndroms handelt es sich vorwiegend um kapilläre Hämangiome und Hämangioblastome. Als Hämangiom bezeichnet man gutartige geschwulstähnliche Neubildungen mit einer Ausprägung als Blutgefäßknäuel. Sie treten meist als Hamartome auf, sind also keine Tumoren im engeren Sinne. Die Hämangiome entstehen nicht, wie der Name nahelegt, aus Blutgefäßen, sondern aus Bindegewebsvorläufern, und sie entwickeln sich zu Strukturen, die man am einfachsten als Blutgefäßknäuel oder Blutschwämme bezeichnen kann. Die Blutschwämme, die sich in Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark der VHL-Patienten finden, sind Hämangioblastome. Mit diesem Begriff bezeichnet man echte Neubildungen, die aus gewucherten Kapillarsprossen bestehen.

Die retinalen Hämangiome können eine mehr angiomatöse oder mehr fibrosierende Ausprägung haben. Dies ist für die Prognose der Erkrankung in Bezug auf das Auge sehr wichtig. Bei mehr angiomatösen Hämangiomen überwiegt der Gefäßanteil der Gewebsveränderung, was häufiger zu massiven Einblutungen in das Auge mit einer plötzlichen vollständigen Erblindung führen kann. Fibrosierende Hämangiome verursachen eher eine Traktionsveränderung der Netzhaut. Wenn die Hämangiome in der Peripherie der Netzhaut gelegen sind, verursachen sie häufig keinerlei Beschwerden; liegen sie dagegen zentral, kann bald eine Visusminderung auftreten. Wenn die Gefäßknäuel direkte Verbindungen zwischen Venen und Arterien ausbilden, kann es zum Austreten von Gewebsflüssigkeit im Auge kommen mit den entsprechenden Folgen (Druckerhöhung).

Hämangioblastome manifestieren sich bevorzugt im Kleinhirn und werden bei langsamem Wachstum durch Störung des Liquorabflusses symptomatisch. Da sie auch Erythropoetin ausbilden, wird in manchen Fällen eine Polyzythämie beobachtet. Unter dem Mikroskop stellt sich das kapilläre Hämangioblastom als äußerst gut vaskularisierter Tumor mit CD31/CD34-positivem Gefäßendothel und NSE-Expression des Stromas dar.

Krankheitsbild mini|rechts|Pankreaskopfzyste Die möglichen Ausprägungen der Erkrankung können bei Erkrankten stark variieren.H. P. Neumann, O. D. Wiestler: Clustering of features of von Hippel–Lindau syndrome: evidence for a complex genetic locus. In: The Lancet. 1991, 337, S. 1052–1054. Die Kern- oder Kardinalsymptome des VHL-Syndroms sind das Auftreten von Hämangiomen der Retina und Hämangioblastomen des Kleinhirns.

Das klinische Spektrum der Erkrankung umfasst neben den Affektionen von Augen und Kleinhirn das Auftreten von Hämangioblastomen im Bereich des Hirnstamms und des Rückenmarkes. Sodann werden Nierenzellkarzinome (Erkrankungsrisiko liegt bei 25 – 45 %, meist ab dem 50. Lebensjahr), Pankreaszysten, Phäochromozytome, Nebenhodenzysten und eine Polyzythämie beobachtet.

mini|rechts|Nebenhodenzyste Die Hämangioblastome des ZNS präsentieren sich in ca. 60 % der Fälle im Kleinhirn, in 13 % der Fälle im Rückenmark und in 4 % der Fälle im Hirnstamm sowie selten < 1 % im Großhirn. Die Läsionen im Kleinhirn werden im Schnitt bei Patienten im Alter von 29 Jahren klinisch auffällig und im Fall von Rückenmarksläsionen im Alter von 34 Jahren.

Als diagnostisches Kriterium gilt der Nachweis von beidseitigen oder multiplen retinalen Hämangiomen oder der Nachweis multipler Hämangioblastome der hinteren Schädelgrube.

Aufgrund klinischer Verläufe und Unterschieden in der Phänotyp-Genotyp-Korrelation unterscheidet man zwei Formen des VHL-Syndroms. Patienten ohne Phäochromozytom ordnet man dem VHL-Typ I zu, Patienten mit einem Phäochromozytom dem VHL-Typ II.

Zum Verlauf der Erkrankung werden sehr unterschiedliche Angaben gemacht. Die retinalen Angiome werden im Durchschnitt bei den Patienten im Alter von 25 aufgedeckt. Die Netzhautveränderungen können, sofern sie rechtzeitig entdeckt werden, gut behandelt werden. Die intrazerebralen und spinalen Hämangioblastome können vor allem im Bereich des Hirnstammes zu gefährlichen Blutungen führen.

Genotyp-Phänotyp-Korrelation Bei dem VHL-Typ I wurden in über 50 % der untersuchten Fälle Mikrodeletionen und nonsense-Mutationen entdeckt. Beim VHL-Typ II fanden sich in fast 100 % der untersuchten Patienten missense-Mutationen.

Diagnose Die Diagnose VHL-Syndrom wird beim Vorhandensein von kapillären Hämangioblastomen (gefäßreichen Tumoren) im ZNS oder der Netzhaut des Auges gestellt. Weitere zum VHL-Komplex gehörende Tumoren (Phäochromozytom, Nierenzellkarzinom) oder eine entsprechende Familienanamnese treten hinzu. In der Kernspintomografie stellen sich die Hämangioblastome als kontrastmittelaufnehmende Knötchen dar.

Therapie Die Wahl der Therapie ist von der Größe, Lokalisation und vom klinischen Bild abhängig. Nur eine frühzeitige Diagnose und effektive Therapie kann eine Erhaltung des Visus ermöglichen.M. Ridley, J. Green and G. Johnson: Retinal angiomatosis: the ocular manifestations of von Hippel-Lindau disease. In: Can J Ophthalmol. 1986. 21(7), S. 276–283. In einigen seltenen Einzelfällen wurden spontane Regressionen ohne Therapie der retinalen Angiomen beschrieben.J. T. Whitson, R. B. Welch, W. R. Green: Von Hippel-Lindau disease: case report of a patient with spontaneous regression of a retinal angioma. In: Retina. 1986. 6(4), S. 253–259.D. Schmidt, H. P. H. Neumann: Atypical retinal changes in v. Hippel-Lindau syndrome. In: Fortschr Ophthalmol. 1987, 84(2), S. 187–189.

Laserkoagulation