Lymphotoxin-α (kurz LTA, alternativ auch Tumornekrosefaktor-β, kurz TNFB, oder ganz wissenschaftlich Tumor necrosis factor ligand superfamily member 1, kurz TNFSF1) ist ein Immunsignalprotein (ein Zytokin), das beim Menschen vom LTA-Gen kodiert wird. LT-α wird hauptsächlich von aktivierten Lymphozyten, insbesondere bei bestimmten T-Zell- und B-Zell-Untergruppen produziert.  LT-α hat eine Vielzahl von wichtigen Funktionen in der Immunregulation. Im Gegensatz zu anderen Mitgliedern der TNF-Superfamilie kommt LT-α in löslicher Form nur als Homotrimer vor. An der Zelloberfläche kommt es nur als Heterotrimer mit dem membranverankerten Protein LTβ vor.

LT-α hat einen erheblichen Einfluss auf die Aufrechterhaltung des Immunsystems, einschließlich der Entwicklung sekundärer lymphatischer Organe. Das Fehlen von LT-α führt zu einer Störung der Lymphknoten Entwicklung, verhindert die Entwicklung von Peyer-Plaques und führt zu einer Desorganisation der Milz.

Als Signalmolekül ist LT-α an der Regulierung des Überlebens, der Proliferation, der Differenzierung und der Apoptose von Zellen beteiligt. Zum einem spielt LT-α eine wichtige Rolle bei der Regulation des angeborenen Immunsystems zum anderen konnte gezeigt werden, dass die Anwesenheit von LT-α Tumorwachstum vermindern und Krebszelllinien zerstören kann. Im Gegensatz dazu kann eine unregulierte Expression von LT-α zu einem ständig aktiven Signalweg führen, was zu unkontrolliertem Zellwachstum und der Entstehung von Tumoren führt. Je nach Kontext kann LT-α also entweder das Wachstum von Krebszellen verhindern oder die Entwicklung von Tumoren begünstigen. Darüber hinaus hängen die Wirkungen von LT-α von der Art des Organs, auf das es einwirkt, der Art der Krebszellen, der zellulären Umgebung, dem Geschlecht und dem Zeitpunkt der Wirkung während einer Immunantwort ab.

Gen Das menschliche Gen, das für LT-α kodiert, wurde 1985 kloniert. Das Gen für LT-α befindet sich auf Chromosom 6.

Struktur LT-α ist ein glykosyliertes Polypeptid mit einer Molekülmasse von 25 kDa und besteht aus 171 Aminosäureresten. Darüber hinaus ist menschliches LT-α zu 72 % identisch mit Maus-LT-α in der Primärsequenz des Proteins.

LT-α kann als lösliches homotrimer vorkommen. LT-α kann auch Heterotrimere mit Lymphotoxin-beta bilden. Die Wechselwirkung zwischen LT-α und LT-β führt zur Bildung eines membrangebundenen Komplexes (LT-α1-β2).

Funktion Lymphotoxin alpha, ein Mitglied der Tumornekrosefaktor-Superfamilie, ist ein von Lymphozyten produziertes Zytokin. Es kommt als lösliches Homotrimer (LT-α3) und als membrangebundenes Heterotrimer (LT-α1-β2) mit LT-β vor. Lösliches LT-α3 bindet an TNFR1 und TNFR2 und kann in empfindlichen Zielzellen Apoptose oder Wachstumsstillstand induzieren, zur Antitumor- und antiviralen Zytotoxizität beitragen und die Produktion von inflammatorischen Zytokinen über NF-κB-Signale fördern. Membran-LT-α1-β2 signalisiert über LT-β-Rezeptoren und ist entscheidend für die lymphoide Organogenese, die Aufrechterhaltung sekundärer lymphatischer Gewebe (Lymphknoten, Peyer-Plaques) und die Bildung tertiärer lymphatischer Strukturen bei chronischen Entzündungen. Das Fehlen von LT-β auf der Oberfläche von Lymphozytenzellen verringert die Fähigkeit von LT-α, LT-α1-β2 zu bilden, wodurch seine Wirksamkeit als Zytokin abnimmt.

Antikarzinogene Eigenschaften Die Aktivierung von LT-β-Rezeptoren kann den Zelltod von Krebszellen induzieren und das Tumorwachstum unterdrücken. Der Prozess des Zelltods wird durch die Anwesenheit von IFN-γ vermittelt und kann apoptotische oder nekrotische Wege beinhalten. Es zeigt sich, dass LT-β-Rezeptoren die Hochregulation von Adhäsionsmolekülen erleichtern und Lymphozyten zu Tumorzellen rekrutieren, um das Tumorwachstum zu bekämpfen. Mit anderen Worten: LT-α-Wechselwirkungen mit LT-β-Rezeptoren können die Antitumorwirkung durch direkte Zerstörung von Tumorzellen verstärken.

Prokarzinogene Eigenschaften Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die durch LT-α vermittelte Signalübertragung zur Entstehung von Krebs beiträgt. Wie bereits erwähnt, kann die LT-α-Signalübertragung Entzündungsreaktionen fördern, aber eine anhaltende Entzündung kann zu schweren Zellschäden führen und das Risiko für bestimmte Krankheiten, darunter Krebs, erhöhen. Daher können Mutationen in regulatorischen Faktoren der LT-α-Signalwege Störungen der Zellsignalübertragung begünstigen und die Entstehung von Krebszelllinien fördern. Eine dieser Mutationen ist die konstante Bindung des LT-α1-β2-Komplexes an LT-β-Rezeptoren, was zu einer konstanten Aktivierung des alternativen NF-κB-Signalwegs führt. Das Vorhandensein eines konstitutiv aktiven NF-κB-Signalwegs manifestiert sich bei multiplem Myelom und anderen Krebserkrankungen. Die Entfernung von LT-β-Rezeptoren hemmt nachweislich das Tumorwachstum und verringert die Angiogenese. Somit veranschaulichen Lymphotoxin und seine nachgeschaltete Signalübertragung über den NF-κB-Signalweg den Einfluss des Zytokins auf die Tumorentwicklung und Metastasierung.

Nomenklatur LT-alpha wurde 1968 von Granger und seiner Forschungsgruppe entdeckt und war zunächst als Lymphotoxin bekannt. Im Laufe der Jahre wurde sein Name in Tumornekrosefaktor-beta (TNF-β) geändert. Die spätere Entdeckung von LT-β und LT-α1-β2-Komplex führte zur Abschaffung von TNF-β und zur Unterteilung von LT in zwei Klassen: LT-α und LT-β.

Einzelnachweise

Weblinks . LTA auf KEGG

Kategorie:Zytokin