Arsphenamin (auch Dioxydiamino-Arsenobenzol oder kurz Arsenobenzol; früherer Markenname: Salvarsan) ist ein Gemisch mehrerer organischer Arsenverbindungen, mit dem ab 1910 die Syphilis erstmals chemotherapeutischFlorian G. Mildenberger: Kein Heil durch Arsen? Die Salvarsandebatte und ihre Konsequenzen. 2012/13, S. 327. behandelt wurde. Genauer handelt es sich um ein Gemisch aus einer trimeren und pentameren cyclischen Verbindung (Triaminotrihydroxy-arsenobenzol und Pentaaminopentahydroxy-arsenobenzol).Amanda Yarnell: Salvarsan. Chemical & Engineering News, abgerufen am 7. Dezember 2010. Paul Ehrlich nahm 1912 eine dimere Struktur an, das (Dichlorid) 3,3′-Diamino-4,4′-dihydroxy-arsenobenzol.Paul Ehrlich, Alfred Bertheim: Über das salzsaure 3.3-Diamino-4.4-dioxy-arsenobenzol und seine nächsten Verwandten. In: Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. Band 45, Nr. 1, 1912, S. 756–766, doi:10.1002/cber.191204501110.
Geschichte Der Chemiker Alfred Bertheim synthetisierte im Labor von Paul Ehrlich von 1906 an über 600 Arsenverbindungen. Nach 606 Tierversuchen wurde schließlich das Präparat 606Julius Iversen: Ueber die Behandlung der Syphilis mit dem Präparate „606“ Ehrlichs. In: Paul Ehrlich (Hrsg.): Abhandlungen über Salvarsan […]. Band 1, 1911, S. 150–154. (auch Ehrlich-Hata-Präparat und Ehrlich 606 sowie kurz 606) am 31. August 1909 von Paul Ehrlich und Sahachiro Hata positiv getestet gegen den Erreger der Syphilis. Zu den ersten Empfängern von „Ehrlich-Hata 606“ gehörten Konrad AltKonrad Alt: Das neueste Ehrlich-Hatapräparat gegen Syphilis. In: Münchner medizinische Wochenschrift. Band 57, 1910, S. 561–564. (1861–1922), Alfred Blaschko, Wilhelm Wechselmann und einige Ehrlich persönlich bekannte Ärzte. Konrad Alt, der Leiter der Heilanstalt Uchtspringe, begann ab Herbst 1909 mit VersuchsreihenKonrad Alt: Das neueste Ehrlich-Hatapräparat gegen Syphilis. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 57, 1910, S. 561–564. an Männern mit Paralyse, denen das Medikament intramuskulär injiziert wurde, und Wechselmanns Ausführungen, dass es abgesehen von den schmerzhaften Nebenerscheinungen im Rahmen der Injektion bei den Versuchen keine KomplikationenWilhelm Wechselmann: Ueber örtliche und allgemeine Ueberempfindlichkeit bei der Anwendung von Dioxydiamidoarsenobenzol (Ehrlich 606). In: Berliner klinische Wochenschrift. Band 47, 1910, S. 2133–2137. gegeben hätte, bahnten den Weg für die Anwendung des Medikaments außerhalb der Kliniken. Das Präparat wurde von Hoechst produziert und kam im November 1910, offiziell als SalvarsanKurt v. Stokar: Die Syphilis-Behandlung mit Salvarsan (Ehrlich Hata 606) nebst einer systematischen Zusammenfassung der bisher veröffentlichten Literatur. München 1911.E. Tomaszewski: Zusammenfassende Uebersicht der Salvarsanbehandlung der Syphilis. Berlin/Wien 1911. bezeichnet, in den Handel. Bereits im April 1910 wurde Ehrlich-Hata 606 – etwa durch Heinrich Loeb (1865–1932) am Städtischen Krankenhaus Mannheim – in Abstimmung mit Paul Ehrlich appliziert.
Nachdem Loeb 11 Rückfälle von 187 Patienten im November 1910 berichtet hatte, ging er jedoch zur Kombination von Salvarsan und QuecksilberRockefeller Archive Center: Paul Ehrlich Collection, 650Eh89, Box 51, Folder 6, 1.9.1911, Brief, handschr., Mannheim, Heinrich Loeb an Paul Ehrlich. über, und auch an anderen Kliniken wurde wieder auf die bei Syphilis zuvor schon angewandte Quecksilbertherapie (etwa mit Sublimat) zurückgegriffen,Alfred von Decastello: Fall von hoch fieberhafter tertiärer Syphilis. Wissenschaftliche Aerztegesellschaft in Innsbruck, Sitzung vom 30. Juni 1910. In: Wiener klinische Wochenschrift. Band 23, 1910, S. 1159 f.Carl Bruck: Ueber die Erfolge mit der einzeitig kombinierten Salvarsan-Sublimatbehandlung der Syphilis nach Linser. In: Münchner medizinische Wochenschrift. Band 67, 1920, S. 423–424.Walther Schönfeld: Über die einzeitig kombinierte intravenöse Quecksilbersalvarsanbehandlung der Syphilis unter besonderer Berücksichtigung von Novasurol-Silbersalvarsanmischungen. In: Münchener medizinische Wochenschrift. Band 68, 1921, S. 197–199. zumal Salvarsan bei der „Spätsyphilis“ kaum positive Resultate zeigteKarl Zieler: Entwicklung und Ergebnisse der modernen Arsentherapie bei Syphilis. In: Paul Ehrlich (Hrsg.): Abhandlung über Salvarsan (Ehrlich-Hata-Präparat 606 gegen Syphilis). Gesammelt und mit einem Vorwort und Schlußbemerkungen herausgegeben. Band 1, München 1911, S. 3–16, hier: S. 10. und 1911Axel Jorgensen: Ein Fall tödlicher Arsenikvergiftung bei Behandlung von Gehirnsyphilis (Dementia paretica) mit Ehrlich-Hata 606. In: Medizinische Klinik. Band 7, 1911, S. 372–374. und 1912Karl Martius: Ueber Todesfälle nach Salvarsaninjektionen bei Herz- und Gefässkrankheiten. In: Paul Ehrlich (Hrsg.): Abhandlungen über Salvarsan. Gesammelt und mit einem Vorwort und Schlußbemerkungen herausgegeben. Band 2, München 1912, S. 410–423. auch erste Berichte über, wohl durch auch andere Komplikationen bewirkende (fiebererzeugendeVgl. auch Ludwig Arzt, Wilhelm Kerl: Zur Kritik der Ansichten über die Entstehung des Salvarsanfiebers. In: Wiener klinische Wochenschrift. Band 24, 1911, S. 1663–1665.) PyrogenePaul Ehrlich: Um die Zubereitung des Salvarsans. 30 Briefe Paul Ehrlichs an Hoechst. Ein Beitrag zur modernen Galenik. Hoechst: Farbwerke vormals Meister Lucius & Brüning, Frankfurt am Main 1966, S. 10 und 66. verursachte, Todesfälle durch Salvarsan bzw. ArsenobenzolI. Gyula Fazekas, A. Dosa: Histologische Veränderungen bei Arsenobenzoltodesfällen und ihre Bewertung. In: Arch. Dermatol. Syph. Band 197, 1957, S. 436–448. publiziert wurden.Fritz Lube: Ueber Todesfälle nach Salvarsan. In: Deutsche Medizinische Wissenschaft. Band 41, 1916, S. 1462 f.Leo von Zumbusch: Todesfälle nach Salvarsaninjektionen. In: Münchener medizinische Wochenschrift. Band 63, 1916, S. 750–753. Solche Fälle wurden bereits 1913/14Theo von Marschalko, D. Veszpremi: Histologische und experimentelle Studien über den Salvarsantod. In: Arch. Dermatol. Syph. Band 114, 1913, S. 589–610.Carl Schindler: Der Salvarsantod. Seine Ursache und seine Verhütung. Intravenöse oder intramuskuläre Salvarsaninjektion. Berlin 1914.Arthur Schmitt: Die Salvarsantodesfälle und ihre Ursachen mit Berücksichtigung der Salvarsanschäden. In: Münchener medizinische Wochenschrift. Band 61, 1914, S. 1337–1340. mit dem Begriff Salvarsantod bezeichnet.I[stván] Gyula Fazekas, A. Dosa: Beiträge zum Mechanismus des Salvarsantodes. In: Arch. Dermatol. Syph. Band 198, 1954, S. 89–102.Max Lissauer: Zur Frage des Salvarsantodes. In: Deutsche Medizinische Wochenschrift. Band 43, 1917, S. 1471 f.Otto Loeb: Salvarsantod und Grippe. Verhandlungen der deutschen dermatologischen Gesellschaft, zwölfter Kongress gehalten zu Hamburg 17.–21. Mai 1921. In: Arch. Dermatol. Syph. Band 138, 1922, S. 252–257. Vom Frankfurter Speyer-Haus genannte niedrige Rückfallraten wurden von dem Wiener Hautarzt Ernest Finger als unzutreffendErnest Finger: Die Nebenwirkungen des Salvarsans. In: Wiener medizinische Wochenschrift. Band 62, 1911, S. 2701–2708. nachgewiesen. Auch zwischen 1918 und 1933 wurden von verschiedenen Seiten Zweifel an der Wirksamkeit des schon 1910Karl Bohac, Paul Sobotka: Ueber unerwünschte Nebenwirkungen nach Anwendung von Dioxydiaminoarsenobenzol (606) Ehrlich-Hata. In: Wiener klinische Wochenschrift. Band 23, 1910, S. 1099–1102; vgl. Paul Ehrlich: Ueber Blasenstörungen nach Anwendung des Präparates 606. Erwiderung auf den Artikel von Dr. Karl Bohac und Doktor Paul Sobotka, Assistenten an der dermatologischen Klinik in Prag in Nr. 30 dieser Zeitschrift. In: Wiener klinische Wochenschrift. Band 23, 1910, S. 113. als nebenwirkungsreichPaul Tachau: Salvarsannebenwirkungen. Kritische Übersicht. Halle 1923. erkannten, unter anderem leberschädigendenE. M. Lewin: Über Experimente auf dem Gebiet des Salvarsanikterus. XII. Mitteilung über die Wirkung des Salvarsans auf die Leber. In: Arch. Dermatol. Syph. Band 166, 1932, S. 716–721. Derselbe: Neues zur Lehre von der toxischen Wirkung von Arsenobenzolpräparaten auf die Leber. Ebenda, Band 167, 1933, S. 481–486. und sich unter anderem auch am Zentralen NervensystemGerd Peters: Zur Pathologie, Pathogenese und Klinik der Salvarsanschäden des Zentralnervensystems. In: Nervenarzt. Band 18, 1947, S. 66–71. negativ auswirkenden Medikaments und den Methoden zur Feststellung eines Heilungserfolgs geäußert.Florian G. Mildenberger (2012/13), S. 334 f., 337 f. und (insbesondere zu Salvarsantodesfällen bis 1918) 349–361. Doch auch die zunächst erfolgversprechende KombinationstherapieErich Hoffmann: Fortschritte in der Erkennung und Behandlung der Syphilis. Dauererfolge der kombinierten Quecksilber-Salvarsanbehandlung. Bonn 1913. war nicht immer zufriedenstellend.Harald Boas: Zwei Fälle von Reinfektion bei Salvarsan-Quecksilber-behandelten Patienten nebst einer Zusammenstellung unserer Resultate mit der kombinierten Behandlung. In: Münchner medizinische Wochenschrift. Band 60, 1913, S. 2620 f.
Der Name Salvarsan (zusammengesetzt aus den lateinischen Wörtern salvare – retten, heilen, sanus – gesund, heil und einem Rest des Wortes Arsen) bedeutet heilendes Arsen oder Heilarsen. Tatsächlich stellte Salvarsan einen Meilenstein in der Arzneimittelforschung dar. Zum ersten Mal stand der Medizin ein gezielt antimikrobiell wirkendes Medikament gegen eine gefährliche Infektionskrankheit zur Verfügung. Darüber hinaus wurde Salvarsan nicht nur gegen die Syphilis, sondern auch gegen Framboesie, Rückfallfieber und andere Spirochaeteninfektionen eingesetzt. Salvarsan war somit eines der ersten antimikrobiellen Arzneimittel. Es war derart teuer, dass sich während des Ersten Weltkrieges sogar der Export in die USA mit einem Handels-U-Boot lohnte.
Die Ausgangssituation Paul Ehrlich ging bei seinen Forschungen vom AtoxylSteven Riethmiller: From Atoxyl to Salvarsan. Searching for the magic bullet. In: Chemotherapy. Band 51, 2005, S. 234–242. aus, von dem zuvor schon Robert Koch berichtete, dass es gegen die Schlafkrankheit wirksam sei. Aus der Beobachtung, dass fünfwertige Arsenverbindungen wie Atoxyl im Reagenzglas nur schwach gegen Infektionskeime wirkten, folgerte Ehrlich, dass die Substanz erst im menschlichen Körper in die eigentliche Wirksubstanz umgewandelt wird. Ehrlich ahnte, dass es sich hierbei um eine dreiwertige Arsenverbindung handeln müsse, und konzentrierte seine Forschungen in diese Richtung. Ehrlich nannte sein Entwicklungsziel die Zauberkugel,Vgl. auch Paul de Kruif: Paul Ehrlich. Die magische Kugel – das Salvarsan. In: Paul de Kruif: Mikrobenjäger. (Originalausgabe: Microbe Hunters. Harcourt, Brace & Co., New York 1926) Orell Füssli Verlag, Zürich/Leipzig 1927; 8. Auflage ebenda 1940, S. 324–346. wobei er mit diesem Namen auf die selektive Giftigkeit für bestimmte Krankheitserreger hinweisen wollte.
Die Suche nach der Zauberkugel Bei der von Ehrlich und seinen Mitarbeitern gezielt durchgeführten weiteren SucheVgl. auch Steven Riethmiller: From Atoxyl to Salvarsan. Searching for the magic bullet. In: Chemotherapy. Band 51, 2005, S. 234–242. wurden erstmals moderne Methoden der Arzneimittelforschung eingesetzt. So wurden in großem Umfang Reagenzglastests und Tierversuche durchgeführt, um eine möglichst große Vielzahl von Verbindungen untersuchen zu können. Als Krankheitserreger diente Trypanosoma equinum, der Erreger der mal de caderas, der Kreuzlähme der Pferde. Salvarsan wurde schließlich als die 606. getestete Substanz in der Untersuchungsreihe entdeckt. Hieraus resultiert auch der ursprüngliche Name für Salvarsan 606 (Dioxy-diamino-arsenobenzol-dihydrochlorid).