mini|Der autosomal-dominante Erbgang Die Chorea Huntington, auch Huntingtonsche Chorea oder Huntington-Krankheit (, HD; ältere Namen: Veitstanz, großer Veitstanz, Chorea major) genannt, ist eine unheilbare erbliche Erkrankung des Gehirns, die durch unwillkürliche, unkoordinierte Bewegungen bei gleichzeitig schlaffem Muskeltonus gekennzeichnet ist,Nikola Biller-Andorno: Veitstanz, Chorea major (Neuzeit). In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 1438 f.; hier: S. 1438. in Demenz mündet und zum Tod führt.
Betroffene leiden an der fortschreitenden Zerstörung eines Bereichs des Gehirns, der für Muskelsteuerung und grundlegende mentale Funktionen wichtig ist, des Striatums. Dort werden Gehirnzellen durch ein fehlerhaftes Protein zerstört, das infolge eines Defekts des Huntingtin-Gens gebildet wird. Die ersten Krankheitserscheinungen treten meistens im 4. Lebensjahrzehnt als Störungen von Körperbewegungen und Gefühlsleben auf. Den weiteren Verlauf prägt ein zunehmender Verlust der Muskelsteuerung einschließlich der Mimik und schließlich der Hirnfunktion insgesamt. Die Erkrankten sterben im Durchschnitt 15 Jahre nach den ersten Symptomen.
Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte neurodegenerative Erkrankung. Mit wenigen Ausnahmen erkranken alle Merkmalsträger. In den 1980er Jahren wurde ein Marker gefunden (James F. Gusella, der unter anderem dafür den König-Faisal-Preis bekam, Nancy Wexler u. a.), der die Entwicklung eines Tests ermöglichte. Seit 1993 lässt sich das Allel, das die Krankheit verursacht, auf dem kurzen Arm des vierten Chromosoms (Genlocus 4p16.3)Darstellung des Gens im NCBI Map ViewerHuntington Disease Collaborative Research Group: A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes, Cell, Band 72, 1993, S. 971–983.Gillian P. Bates, The molecular genetics of Huntington disease. A History, Nature Reviews Genetics, Band 6, Oktober 2005, S. 766–773 nachweisen; dies ist auch beim Ungeborenen durch Amniozentese oder Chorionzottenbiopsie möglich.
Bei der Erforschung der Krankheit spielten zwei auf Privatinitiative gegründete Organisationen eine große Rolle, die von dem Psychologen Milton Wexler nach der Erkrankung seiner Frau 1968 gegründete Hereditary Disease Foundation (HDF), die später von seiner Tochter Nancy Wexler geleitet wurde, und die 1967 von Marjorie Guthrie, der Witwe des an Huntington verstorbenen Woody Guthrie, gegründete Huntington’s Disease Society of America (HDSA), aus der auch die Gründung der International Huntington Association (IHA) hervorging.
Herkunft des Namens mini|Die erste Seite der Publikation von George Huntington Die Krankheit Chorea Huntington (von „Tanzen, Tanz“) wurde 1872 von dem New Yorker Arzt George Huntington ausführlich beschrieben. Er beschrieb eine klinische Trias, die lange Zeit Gültigkeit hatte: erblich (hereditary nature) psychiatrische Auffälligkeiten und Suizidneigung (insanity and suicide) schwere Symptome nur im Erwachsenenalter (only in adult life) Das letzte Kriterium stellte sich später als falsch heraus. Huntington nahm zunächst an, dass die Ausbreitung von Chorea Huntington auf Long Island (Vereinigte Staaten) beschränkt sei. Tatsächlich war die Krankheit aber bereits damals weltweit anzutreffen. Der deutsche Name ist erblicher Veitstanz. Die Bezeichnung Veitstanz (speziell auch Großer VeitstanzE. C. Wicke: Versuch einer Monographie des großen Veitstanzes und der unwillkürlichen Muskelbewegung, nebst Bemerkungen über den Taranteltanz und die Berberi. Leipzig 1844.), die seit dem 16. Jahrhundert bezeugt ist, hat ihren Ursprung darin, dass als Helfer der heilige Veit (Vitus) angerufen wurde. Wieso gerade dieser Heilige angerufen wurde, ist nicht bekannt. Möglicherweise entstand die Bezeichnung Veitstanz im 15. oder 16. Jahrhundert, als am St.-Veitstag (15. Juni) in Straßburg und anderswo Menschen in großer Zahl von der „Tanzwut“ ergriffen wurden.Nikola Biller-Andorno: Veitstanz, Chorea major (Neuzeit). In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 1438 f.; hier: S. 1438.
Mittlerweile ist in allen ärztlichen und sonstigen Fachkreisen die Bezeichnung Chorea Huntington (im Englischen auch Huntington’s chorea) üblich. Eine der weiteren Bezeichnungen lautet chronische progressive ChoreaImmo von Hattingberg: Systematische Atrophien und Heredodegenerationen des Nervensystems. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 1341–1350, hier: S. 1346. (lateinisch Chorea chronica progressiva hereditaria).
Epidemiologie Chorea Huntington ist eine der häufigsten erblich bedingten Hirnstörungen. Eine im Jahr 2012 veröffentlichte Metaanalyse gibt Hinweise auf eine durchschnittliche Prävalenz von 2,71:100.000. Die ausgewerteten Studien ergaben eine Prävalenz von 5,7:100.000 für Europa, Nordamerika und Australien, während sie in Asien bei nur 0,40:100.000 liegt.T. Pringheim, K. Wiltshire, L. Day, J. Dykeman, T. Steeves, N. Jette: The incidence and prevalence of Huntington’s disease: a systematic review and meta-analysis. In: Mov. Disord. Band 27, Nr. 9, 2012, S. 1083–1091. PMID 22692795 Die Prävalenz schwankt jedoch von Land zu Land erheblich. So liegt sie in Finnland mit 2,12:100.000 niedriger als im Rest Europas.J. O.Sipilä, M. Hietala, A. Siitonen, M. Päivärinta, K. Majamaa: Epidemiology of Huntington’s disease in Finland. In: Parkinsonism Relat. Disord. Band 21, Nr. 1, 2015, S. 6–49. PMID 25466405 In Deutschland gibt es geschätzt rund 4.000 Betroffene (Stand 2026).Veitstanz soll ins öffentliche Bewusstsein. In: Münchner Merkur. 20. Mai 2014. In einzelnen Populationen, beispielsweise auf Tasmanien und in der Region Zulia in Venezuela gibt es noch weitaus höhere Prävalenzen, was sich zum Teil auf einzelne aus Europa eingewanderte Personen, die das Gen weitervererbt haben (Gründereffekt), zurückführen lässt. Sehr niedrige Prävalenzen findet man dagegen in Subsahara-Afrika und auch bei Afroamerikanern sowie beispielsweise in Japan, dort liegt die Prävalenz niedriger als 1:100.000. Die Neuerkrankungsrate (Inzidenz) liegt im Mittel bei 4:1.000.000. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen.
Pathophysiologie Genetik Chorea Huntington ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit. Dies bedeutet, dass die Nachkommen eines Betroffenen mit einer Wahrscheinlichkeit von etwa 50 % ebenfalls betroffen sind, wenn der phänotypisch erkrankte Elternteil ein mutiertes Allel besitzt (bei zwei mutierten Allelen (Homozygotie) beträgt die Wahrscheinlichkeit nahezu 100 %). Sind beide Elternteile erkrankt und heterozygot, so liegt die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung der Nachkommen bei etwa 75 %. Generationensprünge kommen nicht vor; Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Wenn bei der Stammbaumanalyse von Betroffenen kein Blutsverwandter mit Chorea Huntington zu finden ist, wird eine spontan aufgetretene Mutation angenommen.
Bei ungefähr 5 bis 10 Prozent der Patienten liegt eine Neumutation im Gen Huntingtin vor. Das Gen codiert für das gleichnamige Protein und liegt auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 (Genlocus 4p16.3). Die Mutation betrifft einen Genbereich, in dessen Sequenz sich das Basentriplett CAG bei der Normalbevölkerung etwa 16 bis 20 mal wiederholt. Durch die zur Chorea Huntington führenden Mutationen wird die Wiederholungshäufigkeit des Tripletts deutlich erhöht, weshalb man auch von einer Trinukleotiderkrankung spricht. Ob sich die Huntingtonsche Krankheit entwickelt, hängt vorrangig von der Anzahl CAG-Wiederholungen (Triplett-Repeats) ab. Bei einer Amplifikation bis etwa drei Dutzend Repeats zeigen sich noch keine Krankheitszeichen. Bei 36 bis etwa 39 CAG-Repeats ist die Penetranz unvollständig, das heißt, nicht alle Menschen dieses Genotyps entwickeln die Krankheit, und auch nach einem Gentest sind keine definitiven Vorhersagen möglich.E. B. Clabough: Huntington’s disease: the past, present, and future search for disease modifiers. In: Yale J. Biol. Med. Band 86, Nr. 2, 2013, S. 217–233. PMID 23766742F. O. Walker: Huntington’s disease. In: The Lancet. Band 369, Nummer 9557, Januar 2007, S. 218–228. doi:10.1016/S0140-6736(07)60111-1. PMID 17240289. (Review). Bei 40 oder mehr CAG-Repeats kommt es zu voller Penetranz. Dies bedeutet, dass jede dieser Personen im Laufe ihres Lebens erkranken wird, wenn sie nicht vorher verstirbt.
Im Durchschnitt tritt die Erkrankung umso früher in Erscheinung, je häufiger die Wiederholungen sind (Antizipationseffekt). Bei über 60 CAG-Tripletts kann sich eine jugendliche Form der Chorea Huntington manifestieren; ein Ausbruch im vierten Lebensjahr wurde beschrieben. Bei väterlichen (paternalen) Vererbungslinien werden höhere Wiederholungsfrequenzen als bei mütterlicher (maternaler) Vererbung beobachtet (Imprinting-Phänomen).
Molekularbiologie Ein Triplett CAG der resultierenden mRNA codiert für die Aminosäure Glutamin. Das vom mutierten Huntingtin-Gen exprimierte Protein weist also mehr als die übliche Anzahl aneinandergereihter Glutamin-Reste auf. Möglicherweise handelt es sich dabei um eine „Gain-of-Function-Mutation“, bei der die normale Funktion des Huntingtins erhalten bleibt, das Protein aber zusätzlich schädliche Eigenschaften hat. Die Genexpression von pathogenem Huntingtin führt zu amyloidähnlichen intrazellulären Ablagerungen des mutierten Huntingtinproteins mit weiteren Proteinen, die durch ein ARF-GTPase-aktivierendes Protein (GIT1) gefördert werden.Ein Protein fördert krankhafte Ablagerungen bei Chorea Huntington Protein-Interaktionsnetzwerk führte auf die Spur. Pressemitteilung des Max-Delbrück-Centrums für Molekulare Medizin in der Helmholtz Gemeinschaft, 24. September 2004, abgerufen am 8. Oktober 2015. Wahrscheinlich ist hierbei der Abbau der Proteinmutante durch das Proteasom behindert. Andererseits wurde von einigen Arbeitsgruppen auch eine Toxizität des freien mutierten Huntingtins nachgewiesen, sodass die Huntingtin-Aggregate als Schutz angesehen werden können.
Die betroffenen Zellen haben einen gestörten Glukosestoffwechsel. Dies führt zu einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress, zudem ist die Sensitivität für den erregenden Neurotransmitter Glutamat erhöht. Diese Zellen besitzen besonders viele Glutamatrezeptoren und haben viele eingehende glutamaterge Verbindungen. Trotzdem ist nur unbefriedigend erklärbar, warum die Toxizität nur in den beschriebenen Arealen nachweisbar ist, obwohl Huntingtin in allen kernhaltigen Zellen gebildet wird.
Die physiologische Funktion von Huntingtin ist nicht vollständig geklärt. Es gibt eine Reihe von Hinweisen dafür, dass es eine wichtige Rolle beim intrazellulären Transport von Vesikeln und Organellen spielt.J. P. Caviston, E. L. Holzbaur: Huntingtin as an essential integrator of intracellular vesicular trafficking. In: Trends in cell biology. Band 19, Nummer 4, April 2009, S. 147–155. doi:10.1016/j.tcb.2009.01.005. PMID 19269181. . (Review).
Neuroanatomie und Physiologie
mini|Bei Chorea Huntington degenerieren v. a. die Neuronen des indirekten Pfades von Striatum auf Globus pallidus.
Betroffen ist vor allem das Putamen, welches ein Teil des Corpus striatum in den Basalganglien ist und über einen direkten und über einen indirekten Pfad Einfluss auf den Globus pallidus medialis (interna) nehmen kann.