mini|Animierte Struktur des Cholesterin-Moleküls (Sauerstoffatom in rot)|300x300px mini|300px|Reines Cholesterin ist ein weißer Feststoff
Das Cholesterin, auch Cholesterol (von griechisch , und von ), ist ein in allen eukaryotischen Zellen vorkommender fettartiger Naturstoff. Alle Tiere und Menschen können Cholesterin selbst herstellen, mit Ausnahme mancher Nematoden und Arthropoden, die es aus der Nahrung aufnehmen müssen (Cholesterin-Auxotrophie).I. M. Capell-Hattam, A. J. Brown: Sterol Evolution: Cholesterol Synthesis in Animals Is Less a Required Trait Than an Acquired Taste. In: Current Biology, Band 30, Nummer 15, August 2020, S. R886–R888, doi:10.1016/j.cub.2020.06.007, PMID 32750350. Cholesterin ist ein essentieller Bestandteil aller tierischen Zellmembranen.L. H. Li, E. P. Dutkiewicz, Y. C. Huang, H. B. Zhou, C. C. Hsu: Analytical methods for cholesterol quantification. In: Journal of food and drug analysis. Band 27, Nummer 2, April 2019, S. 375–386; doi:10.1016/j.jfda.2018.09.001, PMID 30987710, (Review).I. Ermilova, A. P. Lyubartsev: Cholesterol in phospholipid bilayers: positions and orientations inside membranes with different unsaturation degrees. In: Soft matter, Band 15, Nummer 1, Dezember 2018, S. 78–93, doi:10.1039/c8sm01937a, PMID 30520494.
Hohe LDL-Cholesterin-Werte im Blut gelten als ein Risikofaktor für Herzinfarkt und Schlaganfall. In Österreich werden etwa 8,2 % der vorzeitigen Todesfälle auf erhöhte LDL-Cholesterinwerte zurückgeführt.
Vorkommen Der Stoff wurde im 18. Jahrhundert in kristalliner Form in Gallensteinen gefunden, weshalb der französische Chemiker Eugène Chevreul, Begründer der Fettchemie, 1824 den Namen „“ prägte. Die Substanz wird bei Tieren in der Leber produziert, prinzipiell ist aber annähernd jede eukaryotische Zelle dazu in der Lage, Cholesterin in ihrem endoplasmatischen Retikulum zu bilden. Außer in der Gallenflüssigkeit ist Cholesterin auch im Blut und in Geweben zu finden, besonders reichlich im Nervengewebe. Cholesterin hat Einfluss auf die Stabilisierung von Zellmembranen, die Nervenfunktion, die Produktion von Sexualhormonen und andere Prozesse. Cholesterin kommt in fast allen tierischen Fetten vor.Cholesterin. In: Lexikon der Biologie. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 1999. Ein typischer Wert für Butter beträgt zum Beispiel 2340 mg pro kg. In: FoodData Central, Agricultural Research Service (ARS).
Pflanzliches Material und Bakterien enthalten nur geringe Mengen. Maiskeimöl enthält beispielsweise 55 mg pro kg, Rapsöl 53 mg pro kg und Baumwollsamenöl 45 mg pro kg.E. J. Behrman, Venkat Gopalan: Cholesterol and Plants In: Journal of Chemical Education, Dezember 2005, v82, n12; S. 1791–1792. doi:10.1021/ed082p1791.
Funktion Cholesterin ist ein lebenswichtiges Sterol und ein wichtiger Bestandteil der tierischen Zellmembran. Es erhöht die Stabilität der Membran und trägt gemeinsam mit Proteinen dazu bei, Signalstoffe in die Zellmembran einzuschleusen und wieder hinauszubefördern. Der menschliche Körper enthält etwa 140 g Cholesterin, über 95 % des Cholesterins befindet sich innerhalb der Zellen und Zellmembranen. Um die Zellen mit Cholesterin, welches lipophil (fettlöslich) sowie hydrophob (wasserabweisend bei Benetzung) ist, über das Blut versorgen zu können, wird es für den Transport an Lipoproteine gebunden. Diese können von unterschiedlicher Dichte sein und werden nach ihrem Verhalten beim Zentrifugieren bzw. in der Elektrophorese unterteilt in Chylomikronen, VLDL, IDL, LDL, HDL und Lipoprotein a.
mini|300px|Nummerierung der Kohlenstoffatome und Bezeichnung der Ringe im Steroid-Gerüst, das auch dem Cholesterin zugrunde liegt. Cholesterin dient im Körper unter anderem als Vorstufe für Steroidhormone und Gallensäuren. Für die Bildung von Hormonen wandelt das Cholesterin-Seitenkettentrennungsenzym Cholesterin zu Pregnenolon um. Dieses ist die Ausgangsverbindung, aus der der Körper die Geschlechtshormone Testosteron, Östradiol und Progesteron und Nebennierenhormone (Corticoide) wie Cortisol und Aldosteron aufbaut. Auch Gallensäuren wie Cholsäure und Glykocholsäure basieren auf der Ausgangssubstanz Cholesterin.Voet Voet: Biochemistry. 2. Auflage. Verlag Wiley & Son’s, 1995, S. 694–704.
Ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, das 7-Dehydrocholesterin, ist das Provitamin zur Bildung von Vitamin D durch UV-Licht.
Neue Forschungen zeigen zudem, dass der Körper Cholesterin zur Biosynthese herzwirksamer Glykoside nutzt. Welche Bedeutung diese endogen synthetisierten Glykoside haben, ist noch weitgehend unbekannt.
Aufgrund von Sedimentfunden mit chemischen Cholesterin-Verwandten (Sterolen) wird von einigen Forschern angenommen, dass das Cholesterinmolekül, sofern es nie anders als in belebter Materie auftrat, evolutionsgeschichtlich sehr alt sein müsse.Joachim Reitner, Klaus Weber, Ute Karg: Das System Erde – was bewegt die Welt? Lebensraum und Zukunftsperspektiven. (PDF; 1,7 MB). Universitätsverlag Göttingen, 2005. Die Biosynthese des Moleküls könne allerdings erst funktionieren, seitdem Sauerstoff in der Atmosphäre vorhanden sei. In Bakterien und den Membranen von Mitochondrien findet sich aus diesem Grund kaum Cholesterin; Pflanzen und Pilze enthalten ebenfalls kein Cholesterin, dafür aber andere, strukturell ähnliche Sterole.
Chemische Einordnung Cholesterin ist ein polycyclischer Alkohol. Herkömmlich wird es als zur Gruppe der Sterine (Sterole) gehörendes Steroid zu den lipidähnlichen Substanzen gerechnet; entgegen einer verbreiteten Verwechslung ist es jedoch kein Fett. Die Steroide gehören zu den Isoprenoiden, die im Gegensatz zu den Fetten keine Ester aus Fettsäure und Alkohol sind, sondern hydrophile Pole als diverse Muster in ihrer hydrophoben Grundstruktur aufweisen können.
Cholesterin ist, wie viele Substanzen, sensibel gegenüber Oxidantien. Autoxidationsprozesse können zu vielen Reaktionsprodukten führen. Bisher sind bereits über achtzig solcher Substanzen bekannt, die häufig beachtliche physiologische Wirkungen haben. Die Isolierung und Reindarstellung der Oxidationsprodukte gelingt durch chromatographische Verfahren. Ihre sichere Identifizierung erfolgt z. B. durch spektroskopische oder spektrometrische Methoden wie der Massenspektrometrie. Eine umfassende Darstellung dieser Cholesterinoxidationsprodukte gibt das Werk von Leland L. Smith: Cholesterol Autoxidation.Leland L. Smith: Cholesterol Autoxidation. Plenum Press, New York / London 1981, ISBN 0-306-40759-0.
Physiologie Cholesterin ist ein für Menschen und Tiere lebenswichtiges Zoosterin. Beim Menschen wird Cholesterin zum Großteil (90 %) im Körper selbst hergestellt (synthetisiert), beim Erwachsenen in einer Menge von 1 bis 2 g pro Tag, und kann nur zu einem kleinen Teil mit der Nahrung aufgenommen werden. Die Cholesterinresorption liegt im Durchschnitt bei 0,1 bis 0,3 g pro Tag und kann höchstens auf 0,5 g pro Tag gesteigert werden.
Alle Tiere synthetisieren Cholesterin. Ausgehend von „aktivierter Essigsäure“, dem Acetyl-CoA, wird über Mevalonsäure in vier Schritten Isopentenyldiphosphat erzeugt. Weitere drei Reaktionsschritte führen zum Squalen. Nach dem Ringschluss zum Lanosterin folgen etwa ein Dutzend enzymatischer Reaktionen, die auch parallel verlaufen können, bis schließlich Cholesterin entstanden ist. Dieser letzte Abschnitt ist nicht in allen Einzelheiten bekannt, die beteiligten Enzyme sind jedoch identifiziert.B. Jassal: Cholesterol biosynthesis. reactome.org
Cholesterin wird über die Leber ausgeschieden, indem es in Form von Gallensäuren über die Gallenwege in den Darm sezerniert wird (etwa 500 mg pro Tag). Gallensäuren sind für die Resorption wasserunlöslicher Nahrungsbestandteile, also auch von Cholesterin, erforderlich. Cholesterin wird durch Gallensäuren emulgiert und im Dünndarm resorbiert. Da etwa 90 % der Gallensäuren wieder aufgenommen werden, ist die Ausscheidung von Cholesterin entsprechend ineffektiv. Durch Medikamente wie Colestyramin, die Gallensäuren binden und damit ihre Wiederaufnahme erschweren, kann die Cholesterinausscheidung gesteigert werden. Allerdings wird dann die Senkung des Cholesterinspiegels durch Zunahme der LDL-Rezeptordichte auf Leberzellen und die damit gesteigerte Cholesterinaufnahme aus dem Blut in die Leber, teilweise auch durch eine vermehrte Neusynthese, ausgeglichen.B. Jassal: Metabolism of bile acids and bile salts. reactome.org
Aufnahme in die Zellen Cholesterin wird von vielen tierischen Zellen über rezeptorvermittelte Endocytose aufgenommen. Es wird im Blut überwiegend als Cholesterinester in Form von Lipid-Protein-Partikeln, den Low-Density-Lipoproteinen (LDL), transportiert. Sobald eine Zelle LDL benötigt, bildet sie LDL-Rezeptoren auf ihrer Zellmembran. Diese lagern sich mit Clathrin-beschichteten Vertiefungen zusammen, an die ein Endocytosesignal am cytoplasmatischen Teil des LDL-Rezeptors bindet. Dort ist ein Adapterprotein, das AP2, gebunden, das Clathrin zu sich zieht, sodass die Endocytose eingeleitet wird. Nachdem die LDL-Partikel aufgenommen worden sind, gelangen sie in die frühen Endosomen. Dafür wird zuvor das Clathrin von den Vesikeln entfernt, mit dem sie beschichtet gewesen sind. In den frühen Endosomen ist der pH-Wert niedrig (sauer), wodurch sich das LDL vom Rezeptor löst und in ein spätes Endosom übergeht, das es zu den Lysosomen bringt. Diese hydrolysieren die Cholesterinester zu freiem Cholesterin.
Biosynthese
Die Biosynthese des Cholesterins, die insbesondere durch Arbeiten von Konrad Bloch, Feodor Lynen, George Joseph Popják und John W. Cornforth aufgeklärt wurde, geht von den Endprodukten des Mevalonatbiosyntheseweges, von Dimethylallylpyrophosphat und von Isopentenylpyrophosphat aus und benötigt 13 weitere Reaktionen. Beim Menschen sind die Leber und die Darmschleimhaut die Hauptorte der Cholesterinsynthese.
Regulation Das Gleichgewicht zwischen benötigtem, selbst produziertem und über die Nahrung aufgenommenem Cholesterin wird über vielfältige Mechanismen aufrechterhalten. Als wichtig kann dabei die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des wichtigsten Enzyms der Cholesterinbiosynthese, durch Cholesterin gelten (noch stärker wird die HMG-CoA-Reduktase durch Lanosterol, eine Vorstufe von Cholesterin, gehemmt). Damit hemmen Produkte dieses Stoffwechselwegs (Cholesterinsynthese) „ihr“ Enzym; dies ist ein typisches Beispiel negativer Rückkopplung. Außerdem verkürzt sich die Halbwertszeit der HMG-CoA-Reduktase bei erhöhtem Lanosterolspiegel stark, da sie dann vermehrt an die Proteine Insig-1 und Insig-2 bindet, was schließlich zu ihrem Abbau im Proteasom führt.B.-L. Song, N. B. Javitt, R. A. DeBose-Boyd: Insig-mediated degradation of HMG CoA reductase stimulated by lanosterol, an intermediate in the synthesis of cholesterol. In: Cell Metabolism. Vol. 1, Nr. 3, 1. März 2005, S. 179–189, doi:10.1016/j.cmet.2005.01.001. Es gibt noch viele andere, weniger direkte Regulationsmechanismen, die auf transkriptioneller Ebene ablaufen. Hier sind die Proteine SCAP, Insig-1 und Insig-2 wichtig, die in Anwesenheit von Cholesterin, für das sie eine Bindungsstelle besitzen, über die proteolytische Aktivierung von SREBPs die Aktivität einer größeren Anzahl Gene regulieren. Auch Insulin spielt hier eine Rolle, da es u. a. die Transkription von SREBP1c steigert.
Die HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, kann spezifisch und effektiv durch verschiedene Substanzen gehemmt werden (beispielsweise Statine, die als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer eine bestimmte Klasse von Medikamenten darstellen). Über den LDL-Rezeptor wird die Aufnahme in die Zelle aktiviert.
Die Höhe des Cholesterinspiegels hängt vor allem von der körpereigenen Produktion ab und erst in zweiter Linie von der Zufuhr über die Nahrung. Daneben gibt es eine Vielzahl genetisch bedingter Hypercholesterinämien. Auch als Folge anderer Erkrankungen kann der Cholesterinspiegel erhöht sein (beispielsweise durch Hypothyreose, Niereninsuffizienz oder metabolisches Syndrom).