Die Gabe eines Medikamentes zur Hemmung der Blutgerinnung wird als Antikoagulation ( „gegen“ und „Zusammenballung, Gerinnung“) bezeichnet. Das eingesetzte Medikament wird Antikoagulans (Gerinnungshemmer, Antikoagulantium, Antithrombotikum; Mehrzahl: Antikoagulanzien, veraltet: Antikoagulantien) genannt. Die Wirkung beruht auf einer Beeinflussung der plasmatischen Gerinnung, das heißt der Gerinnungsfaktoren im Plasma. Es werden direkte Antikoagulanzien, die direkt Gerinnungsfaktoren hemmen, von indirekten Antikoagulanzien unterschieden, welche entweder einen Kofaktor zur Gerinnungshemmung benötigen oder die Synthese der Gerinnungsfaktoren hemmen. Typische Vertreter der direkten Antikoagulanzien sind Hirudin und die auch als direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) (synonym neue orale Antikoagulanzien, NOAK) bezeichneten Wirkstoffe wie Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban. Klassische Vertreter der indirekten Antikoagulanzien sind die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon, Acenocumarol oder Warfarin sowie die Heparine.B. Pötzsch: Antikoagulation. In: Medizinische Klinik – Intensivmedizin und Notfallmedizin. Band 108, 2013, S. 326, doi:10.1007/s00063-013-0243-1.
Von den Antikoagulanzien abzugrenzen sind die Thrombozytenaggregationshemmer wie Acetylsalicylsäure (ASS), Clopidogrel, Prasugrel und Ticagrelor. Diese hemmen die Blutplättchen beim Verklumpen.
Die umgangssprachliche Bezeichnung Blutverdünner ist sowohl für die Antikoagulanzien als auch für die Thrombozytenaggregationshemmer irreführend, da diese Mittel nicht die Konzentration roter Blutkörperchen vermindern, das Blut auch nicht dünnflüssiger im Sinne einer geringeren Viskosität machen, sondern dessen Gerinnungsfähigkeit herabsetzen. Eine tatsächliche Blutverdünnung stellt die Hämodilution dar, ein Verfahren zur gezielten Herabsetzung des Hämatokrits, z. B. durch Infusion von Flüssigkeiten.
Gründe für eine Antikoagulation Eine Gerinnungshemmung wird bei Erkrankungen oder Zuständen nötig, bei denen eine Neigung zur Bildung von Blutgerinnseln (Thromben) vorliegt. Durch die Gabe von Gerinnungshemmern können Thrombosen oder Embolien in den Arterien oder in den Venen vermieden werden. Der zweite Grund für eine Behandlung mit Gerinnungshemmern ist die Behandlung von bereits vorhandenen Thrombosen oder Embolien.
Vorbeugend (prophylaktische Indikation) Vor, während und nach Operationen sowie bei Bettlägerigkeit aus anderer Ursache werden häufig Antikoagulanzien zur Vermeidung von Thrombosen und Lungenembolien eingesetzt. Auch bei Herzkathetereingriffen und der Blutentnahme zur Stammzellapherese sowie (außerhalb des menschlichen Körpers) in Schlauchsystemen (Dialyse, Herz-Lungen-Maschine) oder Bluttransportröhrchen ist oft eine Hemmung der Blutgerinnung erforderlich.
Zur Behandlung (therapeutische Indikation) Auch viele therapeutischen Antikoagulationen haben prophylaktische Indikationen, indem sie die Bildung von Thromben (Blutgerinnseln) verhindern sollen, die von ihrem Entstehungsort weggespült werden und an anderen Stellen embolische Gefäßverschlüsse verursachen können.
Häufigster Grund für eine therapeutische Antikoagulation ist das nicht-valvuläre Vorhofflimmern oder -flattern. Bei dieser Herzrhythmusstörung besteht ein erhöhtes Embolierisiko, insbesondere für Schlaganfälle durch Hirnembolie, das bei vielen Patienten durch die Gerinnungshemmung gesenkt werden kann. Zweithäufigster Grund sind Thrombosen (meist der Beinvenen). Hier soll die Antikoagulation in der Akutphase die weitere Ausdehnung der Thrombose und später ein Wiederauftreten (Rezidiv) verhindern. Während die Behandlung bei den meisten Patienten nach einer Thrombose nur für einige Monate erforderlich ist, kann in einzelnen Fällen (z. B. bei wiederholten Thrombosen oder angeborenen Störungen der Blutgerinnung wie APC-Resistenz) eine lebenslange Antikoagulation erforderlich sein. Hier können Spezialsprechstunden zum Thema Gerinnung an großen Kliniken und Zentren den Patienten wichtige Empfehlungen geben. Patienten nach Herzklappenoperation benötigen immer eine Antikoagulation, bei biologischen Klappenprothesen oft nur für einige Wochen oder Monate, bei Kunstklappen aber in der Regel lebenslang.
Seltenere Gründe für eine Antikoagulation können eine fortgeschrittene Arteriosklerose (z. B. koronare Herzerkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit oder Verengung der Halsschlagader), ein Herzwandaneurysma oder eine untypische Hämodynamik (z. B. nach Palliativ-OP bei angeborenem Herzfehler) sein.
Gerinnungshemmung und Blutungsrisiko Das wesentliche Risiko einer medikamentösen Gerinnungshemmung ist die Blutungsgefahr. Patienten, die dauerhaft Gerinnungshemmer einnehmen, bluten länger. Sie neigen zu Hämatomen und haben ein höheres Risiko für Blutungen aus dem Urogenital- oder Magen-Darm-Trakt. Besonders gefürchtet ist die Hirnblutung. Blutungen unter Antikoagulantien-Therapie treten oft nach einem Trauma aber auch spontan auf. Je intensiver die Gerinnungshemmung ist (hohe Antikoagulantien-Dosis oder Kombination mehrerer Gerinnungshemmer), desto größer ist die Gefahr einer Blutung. Es gibt zudem patientenseitige Faktoren, die das Blutungsrisiko erhöhen.
Nach dänischen Registerdaten beträgt die Häufigkeit von Blutungen, die eine Krankenhausaufnahme erforderlich machen, unter einer neu begonnenen antithrombotischen Therapie bei Patienten nach Herzinfarkt insgesamt 4,6 % über 1,3 Jahre. Dabei ist das Risiko bei den verschiedenen Antithrombotika bzw. deren Kombinationen unterschiedlich groß: + Blutungen unter Gerinnungshemmern, die eine Krankenhausaufnahme erforderlich machenArt der GerinnungshemmungBlutungswahrscheinlichkeit (über 1,3 Jahre)einfache Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 2,6 %doppelte Thrombozytenfunktionshemmung (ASS+Clopidogrel) 3,7 %orale Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonist 4,3 %Kombination ASS+Vitamin K-Antagonist 5,1 %Dreifach-Therapie: ASS+Clopidogrel+Vitamin K-Antagonist 12 % Rechnet man zu diesen Zahlen noch die Blutungen hinzu, die nicht im Krankenhaus behandelt werden müssen, dann muss etwa einer von fünf Patienten mit oralen Antikoagulantien jedes Jahr mit einer Blutungskomplikation rechnen. So wurden in der RE-LY-Studie, in der der Vitamin K-Antagonist Warfarin mit zwei verschiedenen Dosen des Thrombininhibitors Dabigatran bei der Indikation Vorhofflimmern verglichen wurde, jährliche Blutungsraten (major- und minor-Blutungen) von 13,6 % (2 × 110 mg Dabigatran), 16,4 % (2 × 150 mg Dabigatran) und 18,1 % (Warfarin) gefunden. Es besteht demnach hinsichtlich der Blutungswahrscheinlichkeit ein klarer Zusammenhang zwischen der verwendeten Dosis und bei den Vitamin K-Antagonisten der Güte der INR-Einstellung.
Zur Abschätzung des Blutungsrisikos werden zudem verschiedene Risikoscores verwendet, so z. B. der HAS-BLED ScoreManagement of Atrial Fibrillation, ESC Clinical Practice Guidelines, European Society of Cardiology 2010 (PDF; 3,6 MB). oder der HEMORR2HAGES Score.
HAS-Bled-Score (ESC guidelines 2010) Ziffer Bedeutung Klinik Punkte HHypertensionHypertonie (RR systolisch über 160 mmHg) 1AAbnormal renal and liver functionSchwere Leber-/Nierenfunktionstörung (je 1 Punkt) 1–2SStrokeSchlaganfall in der Vorgeschichte 1 BBleedingstattgehabte Blutung oder Blutungsneigung 1 LLabile INRslabile Einstellung (<60 % der INR-Werte im Zielbereich) 1EElderlyAlter über 65 Jahre 1 DDrugs or alcoholDrugs (engl.: Medikamente/Drogen) wie Nichtsteroidale Antirheumatika oder Alkoholmissbrauch 1–2 Ab einem Score von 3 besteht eine erhöhte Blutungsgefahr, die eine besondere Vorsicht bei der Verordnung von Antikoagulanzien (Auswahl der Substanzen, ggf. Dosisreduktion) und deren Überwachung (regelmäßige Hausarztkonsultationen und Laborkontrollen) erfordert. Kritiker weisen darauf hin, dass mehr als die Hälfte der Komplikationen unter Antikoagulantien-Therapie auf Fehler im Medikationsmanagement zurückführbar sind. Die häufigsten Medikationsfehler sind eine Missachtung von Arzneimittelinteraktionen, die Behandlung mit einem für den Patienten ungeeigneten Gerinnungshemmer, eine unzuverlässige Medikamenteneinnahme (Therapie-Adhärenz), unzureichende Therapieüberwachung, fehlerhafte Indikation und Dosierung und Informationsabbrüche zwischen den behandelnden Ärzten.
Nutzen/Risiko-Abwägung Wenn man sich zu einer Therapie mit Gerinnungshemmern entscheidet, dann muss dem Blutungsrisiko ein angemessener therapeutischer Nutzen gegenüberstehen. So führt die orale Antikoagulation bei Patienten mit Vorhofflimmern zu einer Verminderung des Schlaganfallrisikos um mehr als 60 %. Wenn ein Patient ein hohes Schlaganfall-Risiko hat, z. B. 6 % pro Jahr (Abschätzung beispielsweise mittels CHA2DS2-VASc Score), dann kann das Risiko, unter einer antithrombotischen Therapie eine bedeutsame Blutung zu haben, deutlich geringer sein als der resultierende Nutzen. Patienten sollten daher den potentiellen Nutzen der Therapie ebenso kennen wie das Risiko. Die Behandlungsleitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) zum Vorhofflimmern empfehlen daher auch, alle Aspekte einer Therapie mit Gerinnungshemmern mit den Patienten zu besprechen, um dann zu einer partizipativen Entscheidung (engl.: shared decision-making) und einer informierten Einwilligung (engl.: informed consent) zu kommen.
Medikamente und wesentliche Eigenschaften Die Medikamente lassen sich nach dem Wirkprinzip in direkte und in indirekte Antikoagulanzien einteilen. Eine weitere Einteilung kann nach der Applikationsart in oral applizierbare und nicht oral applizierbare Antikoagulanzien erfolgen.
Indirekte Antikoagulanzien Indirekte Antikoagulanzien hemmen die plasmatische Gerinnung nicht direkt.
Cumarine (Vitamin-K-Antagonisten) Die sogenannte orale Antikoagulation mit Cumarinen (Wirkstoffe: Phenprocoumon, Acenocumarol, Warfarin) wirkt durch eine Verarmung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X (Eselsbrücke 1972). Diese werden nicht mehr ausreichend gebildet und die Blutungszeit verlängert sich. Der Effekt lässt sich anhand der Blutungszeiten messen. Heute anhand einer Bestimmung der INR (früher Quickwert). Das Ausmaß der Gerinnungshemmung hängt nicht nur von der eingenommenen Dosis, sondern auch von der Ernährung und dem Stoffwechsel des Patienten ab. Vitamin-K-reiche Lebensmittel wie z. B. Grünkohl oder Broccoli können zu einer Abschwächung der Cumarin-Wirkung führen. Außerdem unterliegen Cumarine im Körper einer umfangreichen Verstoffwechselung. Sie werden sowohl bei der Aufnahme in als auch bei der Elimination aus dem Körper durch eine Vielzahl von Enzymen verändert. Durch eine individuell unterschiedlich starke Aktivität dieser Enzyme (slow, fast, ultrafast Metabolizer) ist der Cumarin-Bedarf eines Patienten nicht vorhersehbar. Der Therapiebeginn erfolgt daher langsam, unter ständigen INR-Kontrollen. Wenn die Ziel-INR erreicht ist, wird eine Erhaltungsdosis festgelegt, die in einem Gerinnungsausweis notiert wird. Manche Patienten benötigen nur 2 Tabletten pro Woche, andere 8. Eine weitere Störgröße sind Arzneimittelinteraktionen. Viele Komedikamente einschließlich Phytopharmaka beeinflussen direkt und indirekt die Wirkung von Cumarinen. Die wichtigsten Interaktionen sind in den jeweiligen Fachinformationen aufgelistet.