Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (, SRIs) sind eine Klasse von Antidepressiva. Gemeinsam ist diesen Substanzen, dass sie Serotonintransporter am Übergang in die Nervenendigungen blockieren und dadurch die Konzentration von Serotonin in der Gewebsflüssigkeit des Gehirns erhöhen.
Da sie an andere Monoamintransporter nicht oder nur sehr schwach binden, werden sie auch Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (englisch Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs) genannt. Diese Selektivität unterscheidet die SSRI von den älteren trizyklischen Antidepressiva.
Wirkstoffe Prominente SSRI sind Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram. Bei Escitalopram handelt es sich um das wirksamere Enantiomer des bis dahin als Racemat (Enantiomergemisch) eingesetzten Citalopram. Es wurde nach Wegfall des Patentschutzes auf den Markt gebracht und soll wirksamer sein als das Racemat (siehe Überblick).
Wirkstoff Erstzulassung in Deutschland zugelassene Einsatzgebiete in Deutschland (Stand November 2010)O. Benkert, H. Hippius: Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie. 8. Auflage. Springer-Verlag, Berlin 2011. Fluvoxamin 1984 depressive Erkrankungen, Zwangsstörung Fluoxetin 1990 Episoden einer Major Depression, Zwangsstörung, Bulimie Paroxetin 1992 Episoden einer Major Depression, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, soziale Phobie, generalisierte Angststörung, Zwangsstörung, Posttraumatische Belastungsstörung Citalopram 1996 depressive Erkrankungen, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie Sertralin 1997 depressive Erkrankungen und Rezidivprophylaxe, Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie, soziale Phobie, posttraumatische Belastungsstörung, ZwangsstörungVortioxetin2013Episoden einer Major Depression
Des Weiteren wird auch das in den 1960er Jahren entwickelte trizyklische Antidepressivum Clomipramin als Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI) bezeichnet, da es überwiegend die Serotonin-Wiederaufnahme hemmt, dies aber nicht die einzige wesentliche Wirkungskomponente darstellt (daher nicht selektiv). Clomipramin ist in Deutschland zur Behandlung von depressiven Syndromen, Zwangs- und Panikstörungen, Phobien, zur langfristigen Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzepts, zur Behandlung von Schlaflähmung, Kataplexie und hypnagogen Halluzinationen bei Narkolepsie sowie einer Enuresis nocturna zugelassen. Generell gelten dabei neuere SSRI im Vergleich zu Clomipramin als verträglicher.
Seit 2009 befindet sich mit Dapoxetin ein weiterer SSRI auf dem Markt, der allein zur Behandlung von vorzeitigem Samenerguss vermarktet wird und dafür zugelassen ist. Das 2011 in den USA zugelassene Vilazodon wirkt gleichzeitig als selektiver Partialagonist auf den 5-HT1A-Rezeptor.G. D. Bartoszyk, R. Hegenbart, H. Ziegler: EMD 68843, a serotonin reuptake inhibitor with selective presynaptic 5-HT1A receptor agonistic properties. In: European journal of pharmacology Band 322, Nummer 2–3, März 1997, S. 147–153, PMID 9098681.
Überblick Hinsichtlich Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten gelten Citalopram, Escitalopram und Sertralin gegenüber anderen SSRI als vorteilhaft. Citalopram, Escitalopram und Sertralin werden in Deutschland manchmal als SSRI der zweiten oder neuen Generation bezeichnet. In Deutschland wird Citalopram mit deutlichem Abstand am häufigsten verordnet, gefolgt von Sertralin und Escitalopram, dann Fluoxetin und Paroxetin; deutlich seltener Fluvoxamin.U. Schwabe, D. Paffrath (Hrsg.): Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg 2011. Von den Hauptsubstanzen war in Deutschland bis 2014 einzig Escitalopram nicht generisch erhältlich. Eine definierte Tagesdosis Escitalopram kostete im Jahr 2011 etwa das Drei- bis Vierfache im Vergleich zu Citalopram. Die Aussage des Herstellers, das Enantiomer wirke stärker und schneller als das Racemat, ließ sich in Studien nicht belegen.S. Svensson, P. R. Mansfield: Escitalopram: superior to citalopram or a chiral chimera? In: Psychother Psychosom. Januar–Februar 2004, 73 (1), S. 10–16, PMID 14665791 Im Gegensatz zu Citalopram hat Escitalopram frühzeitig nach Markteinführung eine breite Indikationszulassung erhalten. Auch Sertralin hat im Sommer 2009 in Deutschland eine Indikationserweiterung in ähnlicher Breite erfahren. Letzteres wird in neuester Literatur zur Psychopharmakotherapie oft nicht berücksichtigt.
Pharmakologie SSRI hemmen die Wiederaufnahme des Neurotransmitters Serotonin (5-HT) in die Präsynapse und erhöhen so dessen Konzentration im synaptischen Spalt. Einige der SSRI-Arzneistoffe binden schwach auch noch an postsynaptische Rezeptoren (in einem klinisch kaum relevanten Ausmaß).
Neurophysiologische Anpassung Paradoxerweise wird zu Beginn der Therapie mit SSRI die erwünschte 5-HT-Konzentrationserhöhung durch einen anderen Effekt geschmälert. Der zunächst hohe Serotoninspiegel im synaptischen Spalt überflutet gleichzeitig die Autorezeptoren der Präsynapse, die der Zelle als Feedback-Sensoren dienen. Die Aktivierung der Autorezeptoren (durch Agonisten wie Serotonin) löst in der Zelle das Signal aus, die Serotonin-Produktion zu drosseln. Der sich dadurch ergebende Mangel an Serotonin bleibt in der Summe bestehen, da die Transporter-Hemmung nur nachgeschaltet ist und den Mangel nicht aufheben kann. Auf die andauernde Rezeptor-Reizung reagiert der Körper mit einer Absenkung der Empfindlichkeit (Sensitivität) der Autorezeptoren (somatodendritische 5-HT1A und terminale 5-HT1D).Skript nach: Benkert und Hippius (1996): „Psychiatrische Pharmakotherapie“. Dieser Prozess kann einige Wochen dauern. Auch die Anzahl/Dichte der 5-HT1-Rezeptoren sinkt.
Ein ähnlicher Anpassungsprozess, der für den antidepressiven Effekt größere Bedeutung hat, ist die erwünschte zahlenmäßige Verringerung von Serotonin-(5-HT)2A-Rezeptoren im Zentralnervensystem. Die Empfindlichkeit postsynaptischer 5-HT1A und 2-Rezeptoren kann zunehmen. Diese Phänomene dürften für eine antidepressive Wirkung von Bedeutung sein, und sie könnten erklären, warum ein nachhaltig antidepressiver Effekt erst nach Wochen der Pharmakotherapie zur vollen Entfaltung kommt.
SSRI im Vergleich zu TZA SSRI besitzen gegenüber den trizyklischen Antidepressiva oder Trizyklika eine deutlich geringere Affinität zu α-Adrenozeptoren, Histamin-Rezeptoren und Muskarinrezeptoren. Die Aktivität an diesen Rezeptoren ist für einen Großteil der Nebenwirkungen der Trizyklika verantwortlich.
Anwendung Indikationen Viele verschiedene (pharmako)therapeutische Ansätze zur Behandlung von Depressionen sind möglich. Einen dieser Ansätze nutzen die SSRI. Ein Hauptanwendungsgebiet für alle SSRI außer Dapoxetin ist die Depression von klinisch bedeutsamem Schweregrad (depressive Episode, major depression). In den letzten Jahren haben die SSRI eine umfangreiche Erweiterung der Indikationen erfahren, insbesondere im Bereich der Angst- und Zwangsstörungen. Neben den oben genannten Anwendungsgebieten gibt es Hinweise auf eine Wirksamkeit der SSRI bei verschiedenen Syndromen, z. B. dem prämenstruell-dysphorischen Syndrom und klimakterischen Beschwerden, Ejaculatio praecox,Nicht nur Dapoxetin, andere SSRI sind zum Teil sogar wirksamer: arznei-telegramm Neu auf dem Markt. Vergleich von Dapoxetin mit Paroxetin. verschiedenen Essstörungen und dem Fibromyalgiesyndrom (teils Off-label-Indikationen).
Allgemeines Ein Vorteil für die Anwendung der SSRI ist, dass die meisten Präparate nur einmal täglich gegeben werden müssen, was die Therapietreue (Compliance) der Patienten erhöht. Allerdings tritt die antidepressive Wirkung bei SSRIs erst mit Verzögerung ein, was zu Beginn einer Behandlung Disziplin der Patienten voraussetzt und eine entsprechende Beratung notwendig macht. Diese zeitliche Verzögerung der Wirkung gilt ähnlich auch für die meisten anderen Indikationen und ist einer der Gründe, warum SSRI sich nicht zur schnellen Behandlung aus direktem Anlass, z. B. bei einer akuten Panikattacke, eignen, sondern eine regelmäßige Einnahme über einen längeren Zeitraum erfordern.
SSRI sind bei korrekter Anwendung relativ nebenwirkungsarm und sicher. Die beschriebenen Nebenwirkungen treten dabei, im Unterschied zur gewünschten Wirkung, überwiegend nur in den ersten Tagen auf.
Wirksamkeit SSRI sind die am häufigsten eingesetzten Antidepressiva. Die Wirkung der SSRI auf das depressive Syndrom ist abhängig von der Schwere der Erkrankung. So ist bei leichtgradigen Depressionen häufig keine statistisch nachweisbare Überlegenheit gegenüber der Gabe von Scheinmedikamenten (Placebo) festzustellen. Bei schwerer ausgeprägten Depressionen hingegen sprechen etwa 50–75 Prozent der Patienten auf ein SSRI an, während etwa 25–33 Prozent der Patienten auf Placebo ansprechen.Hans-Jürgen Möller, Gerd Laux, Hans-Peter Kapfhammer: Psychiatrie und Psychotherapie. 3. Auflage. Springer, Heidelberg 2008. 2 Bände. Band 2, S. 426
Unerwünschte Wirkungen Allgemeines Die häufigsten unerwünschten Wirkungen betreffen den Magen-Darm-Trakt: Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Das Risiko einer Blutung im oberen Magen-Darm-Trakt steigt durch selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (durch verminderte Aufnahme des die Blutplättchenaggregation verstärkenden Serotonins aus dem Blut in die BlutplättchenTorsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt, Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 514.) auf das bis zu 2,5-fache und durch die Kombination mit einem nichtselektiven nichtsteroidalen Antirheumatikum auf das bis zu 9,1-fache, wenn kein Magenschutzmittel angewendet wird. Werden selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer mit antithrombozytären Medikamenten wie Clopidogrel oder niedrigdosierter Acetylsalicylsäure kombiniert, steigt das Risiko einer Blutung im oberen Magen-Darm-Trakt auf das bis zu 4,7-fache.H. Kellner: Antidepressiva können den Magen zusätzlich angreifen. In: MMW-Fortschr. Med. Jahrgang 151, Nr. 51–52, 2009. Eine Meta-Analyse von 2012 kam bezüglich Gehirnblutungen zu folgenden Schlussfolgerungen: „Die SSRI-Exposition ist mit einem erhöhten Risiko für intrazerebrale und intrakranielle Blutungen verbunden. Angesichts der Seltenheit dieses Ereignisses dürften die absoluten Risiken jedoch sehr gering sein“. Weitere häufige Nebenwirkungen, die oft zum Therapieabbruch führen (mangelnde Compliance), sind sexuelle Funktionsstörungen (Nachlassen der Erektionsfähigkeit, Ejakulationsstörungen, Orgasmusschwierigkeiten, vorübergehende Abnahme der Spermienqualität, siehe SSRI-bedingte sexuelle Dysfunktion). Unter einer Dauertherapie können sich die sexuellen Funktionen aber wieder normalisieren. Möglicherweise bisher unterschätzt ist das mögliche Auftreten einer gewissen emotionalen Abstumpfung (wie z. B. die verminderte Fähigkeit, Gefühle wie Ärger oder Trauer zu empfinden, zu weinen oder ein nachlassendes sexuelles Interesse) als unerwünschte Wirkung.A. Opbroek et al.: Emotional blunting associated with SSRI-induced sexual dysfunction. Do SSRIs inhibit emotional responses? In: International Journal of Neuropsychopharmakology. 2002, 5, S. 147–151. doi:10.1017/S1461145702002870.J. Price, V. Cole, G. M. Goodwin: Emotional side-effects of selective serotonin reuptake inhibitors: qualitative study. In: The British Journal of Psychiatry, 2009, 195, S. 211–217; doi:10.1192/bjp.bp.108.051110. SSRI können, wie auch klassische Antiepileptika, Auslöser oder Verstärker des Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion sein. In der Folge kann es zu einem gefährlichen Natriummangel kommen. Die meisten SSRIs bewirken eine Antriebssteigerung. Besonders zu Beginn der Therapie kann es daher zu Nervosität, Erregung und Schlafstörungen kommen. Im Gegensatz zu den älteren trizyklischen Antidepressiva haben SSRIs keine anticholinergen Nebenwirkungen.Karow, Lang: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 2006 (Kapitel 12.2.5).