Tyrothricin ist ein Gemisch verschiedener antibakteriell wirksamer linearer und cyclischer Polypeptide aus den Gruppen der Gramicidine und Tyrocidine. Sie werden endotoxinartig durch den anaeroben sporenbildenden Bacillus aneurinolyticus (Synonym: Bacillus brevis) gebildet. Der Wirkungsbereich umfasst vorwiegend grampositive Bakterien, aber auch einige gramnegative Bakterien und verschiedene Pilzarten, wie beispielsweise Candida albicans.
Tyrothricin wird den Polypeptid-Antibiotika zugeordnet, der unter anderem auch Actinomycin, Bacitracin und die Polymyxine angehören.
Zusammensetzung Tyrothricin enthält 50 bis 70 % Tyrocidine und 25 bis 50 % Gramicidine, die insgesamt mindestens 85 % des Wirkstoffs ausmachen.European Pharmacopoeia. Edition 8.0, 2015, S. 3502. Daneben kommen in kleinen Mengen weitere strukturverwandte Polypeptide vor. Struktur der Tyrocidine in Tyrothricin Grundgerüst┌D-Phe–L-Pro–X–Y–L-Asn–L-Gln–Z–L-Val–L-Orn–L-Leu┐ └────────────────────────────────────────────┘ Tyrocidin Summenformel Molmasse CAS-Nr. X Y Z A C66H88N13O13 1271 L-Phe D-Phe L-Tyr B C68H89N14O13 1311 L-Trp D-Phe L-Tyr C C70H90N15O13 1350 L-Trp D-Trp L-Tyr D C72H91N16O12 1373 L-Trp D-Trp L-Trp E C66H88N13O12 1255 L-Phe D-Phe L-Phe Struktur der Gramicidine in Tyrothricin GrundgerüstHCO–X–Gly–L-Ala–D-Leu–L-Ala–D-Val–L-Val–D-Val–L-Trp––D-Leu–Y–D-Leu–L-Trp–D-Leu–L-Trp-NH-CH2-CH2-OH Gramicidin Summenformel MolmasseXY A1 C99H140N20O17 1882L-ValL-Trp A2 C100H142N20O17 1896L-IleL-Trp C1 C97H139N19O18 1859 L-ValL-Tyr C2 C98H141N19O18 1873 L-IleL-Tyr
Wirkung Bakteriostatische bzw.bakterizide Wirkung gegen Hemmdosisin μg/ml Staphylococcus aureus MSSA 4 Staphylococcus aureus MRSA 4 Staphylococcus haemolyticus 4 Streptococcus pyogenes 0,5 Streptococcus viridans 1 – 5 Enterococcus faecalis 2 Streptococcus pneumoniae 1 Corynebakterium spp. 2 Clostridia 0,1 – 10 Candida albicans 16 Candida parapsilosis 32
Tyrothricin ist ein antimikrobielles Polypeptid, das die Zellmembran verschiedener Mikroorganismen irreversibel schädigt.Theodor Dingermann u. a.: Pharmazeutische Biologie – Molekulare Grundlagen und klinische Anwendung. Springer Verlag, Frankfurt / München 2002, ISBN 3-540-42844-5. Es ähnelt in seiner Wirkweise sehr den antimikrobiellen Peptiden (englisch host defense peptides), wie sie aus Eukaryoten bekannt sind (z. B. Defensin und Cathelicidin). Aufgrund dieser Ähnlichkeit werden sie heute vermehrt auch dieser Gruppe zugeordnet (nicht-ribosomal synthetisierte antimikrobielle Polypeptide).B. M. Spathelf: Qualitative structure-activity relationships of the major tyrocidines, cyclic decapeptides from Bacillus aneurinolyticus. Dissertation. University of Stellenbosch, 2010, (Kapitel 1.4).
Als Gemisch zweier aktiver Substanzgruppen wirkt Tyrothricin auf zwei Wegen auf die mikrobielle Zellwand:
Tyrocidine lagern sich in die Zellmembran von Mikroorganismen ein und zerstören damit deren Funktion. Der genaue Ort und Mechanismus sind bisher unbekannt.
Gramicidine bilden kationenselektive Kanäle in der Zellmembran, durch die monovalent geladene Kationen (wie z. B. Kalium, Natrium) die Membran passieren können. Hierbei wird unter anderem der Ionengradient zwischen Cytoplasma und extrazellulärem Medium aufgehoben.
Resistenzanalysen zeigten, dass Tyrothricin trotz des jahrzehntelangen Einsatzes eine ungebrochen hohe Wirksamkeit selbst gegen Staphylococcus aureus-Stämme mit multipler Antibiotikaresistenz (MRSA) zeigt.M. Kretschmar, W. Witte, H. Hof: Bactericidal activity of tyrothricin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to mupirocin. In: European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. Band 15, Nummer 3, März 1996, S. 261–263. PMID 8740868.M. A. Marques, D. M. Citron, C. C. Wang: Development of Tyrocidine A analogues with improved antibacterial activity. In: Bioorganic & Medicinal Chemistry. Band 15, Nummer 21, November 2007, S. 6667–6677, doi:10.1016/j.bmc.2007.08.007. PMID 17728134. .M. Stauss-Grabo, S. Atiye, T. Le, M. Kretschmar: Decade-long use of the antimicrobial peptide combination tyrothricin does not pose a major risk of acquired resistance with gram-positive bacteria and Candida spp. In: Pharmazie. 69(11), Nov 2014, S. 838–841. PMID 25985581. Es bestehen zudem keine Kreuzresistenzen mit Polymyxin B und Colistin.
Der Grund dieser anhaltenden Wirksamkeit und ausbleibenden Resistenzentwicklung wird in dem direkten und doppelten Angriff auf die Zellmembran von Mikroorganismen vermutet. Um Resistenzen auszubilden, müssten Pathogene die Beschaffenheit und Zusammensetzung ihrer Zellmembranen ändern, ein komplizierter und (im Blick der Evolution) sehr aufwendiger Prozess.
Aufgrund dieser gleichbleibend hohen Wirkung ist Tyrothricin mit seinen aktiven Bestandteilen Gramicidin und Tyrocidin zu Beginn des 21. Jahrhunderts wieder verstärkt in den Blick der Forschung gelangt.
In verschiedenen Experimenten wurden dabei auch andere Eigenschaften von Tyrothricin entdeckt, bspw. die Aktivierung des angeborenen unspezifischen Immunsystems oder die Hemmung der Ausschüttung des Tumornekrosefaktors TNF.M. Flügel: Kationische Peptide – mehr als Antibiotika. In: Deutsche Apotheker Zeitung. Nr. 48, 2013, S. 26.
Anwendung Tyrothricin wird ausschließlich lokal eingesetzt.Vgl. auch Tyrosolvin – das typische Lokal-Antibioticum (Tyrothricin). In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. LX. In diesem Zusammenhang wird das Antibiotikum in Form von Halstabletten bei Halsentzündungen und -schmerzen mit Schluckbeschwerden, bei Rachen- und Kehlkopfentzündungen sowie bei Entzündungen der Mundschleimhaut und des Zahnfleisches eingesetzt.Beipackzettel Dorithricin Halstabletten (PDF; 1,8 MB). Das Peptid wird im Magen-Darm-Trakt zerstört, und es findet keine messbare Resorption bei lokaler Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten statt.H. E. Voigt, G. Ehlers: Tyrothricin: Renaissance eines Lokalantibiotikums Teil I. In: Der Deutsche Dermatologe. Band 37, Nr. 6, 1989, S. 647–650.
Darüber hinaus wird Tyrothricin zur lindernden Behandlung von kleinflächigen, oberflächlichen, wenig nässenden Wunden der Haut mit bakterieller Superinfektion mit Tyrothricin-empfindlichen Erregern, wie z. B. Riss-, Kratz-, Schürfwunden, eingesetzt. (PDF; 112 kB).
Nebenwirkungen Bei lokalem Einsatz sind im Allgemeinen Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber dem Wirkstoff wie Brennen oder Jucken der Haut oder Schleimhaut beobachtet worden. Es liegen bislang keine Langzeitstudien über die Wirkung bei Schwangerschaft und Stillzeit vor.
Bei systemischer Aufnahme kann es zu starken nephro- und neurotoxischen Nebenwirkungen kommen.
Geschichte mini|Tyrosolvetten (Tyrosolvin-Pastillen) von Byk Gulden zur lokalen Behandlung bei Infektionen der Mundhöhle und des Rachens. Zusätzlich enthalten waren das antiseptisch wirkende Cetylpyridiniumchlorid und das Lokalanästhetikum Benzocain. Tyrothricin wurde 1939 von dem Franzosen René Jules Dubos bei Brutversuchen mit Bodenproben und Pneumokokken entdecktAlfons Metzner: Weltproblem Gesundheit. Imhausen International Company mbh, Lahr (Schwarzwald) 1961, S. 237. und aus Kulturfiltraten von Bacillus brevis isoliert. Die ersten Markennamen waren Tyrosolvin (von Byk-Gulden, Konstanz) und Tyrocid (von Grünenthal).Karl Wurm, A. M. Walter: Infektionskrankheiten. In: Ludwig Heilmeyer (Hrsg.): Lehrbuch der Inneren Medizin. Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 54. Das unter anderem Tyrothricin als Tyrosolvin-Byk enthaltende Präparat Inspirol wurde von dem Wiesbadener Unternehmen Lyssia-Werke als bakteriostatisches Heilmittel bei allen Erkrankungen von Mund, Hals, Nase und LuftwegenMünchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. CXXIX. vertrieben.
Handelsnamen Monopräparate Tyrosur (D)ROTE LISTE 2017, Verlag Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 224. Kombinationspräparate mit Benzalkoniumchlorid und Benzocain: Dorithricin (D, A) mit Cetrimoniumbromid und Lidocain: Lemocin (D, A) mit Lidocain und Lysozym: Mebucasol (CH), Sangerol (CH) mit Acetylcystein, Phenylalanin, Lidocain und Taurin: Solmucaine (CH) mit Dequaliniumchlorid und Lidocain: Tyroqualin (CH)
zahlreiche Generika (A, CH)
Einzelnachweise
Kategorie:Stoffgemisch Kategorie:Peptid-Antibiotikum Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Cyclopeptid