Die Folsäure (von lateinisch „Blatt“, wegen des Vorkommens in grünen Pflanzenblättern), auch Vitamin B9, Vitamin M oder (ungebräuchlich) Vitamin B11 und früher auch „Blattsäure“, folic acid, und FolinViktor Schilling: Einst und jetzt: Über die geschichtliche Entwicklung der Lehre von der Anaemia perniciosa Biermer. In: Münchener Medizinische Wochenschrift. Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. 79–85, hier: S. 84–85. genannt, ist ein 1941 entdecktes, hitze- und lichtempfindliches Vitamin aus dem B-Komplex. Es setzt sich chemisch aus den Strukturen der L-Glutaminsäure und der Pteroinsäure zusammen, die ihrerseits aus der para-Aminobenzoesäure entsteht. Während die Bezeichnung Folsäure die (industriell hergestellte) synthetische Form des B-Vitamins mit nur einem Glutamatrest (siehe Bild mit n = 1) meint, umfasst der Sammelbegriff Folat alle folatwirksamen Verbindungen, also sowohl solche mit nur einem Glutamatrest (Monoglutamat) als auch solche mit mehreren Glutamatresten (Polyglutamate).
Vorkommen mini|links|Linsen (Lens culinaris) Nahrungsmittel mit besonders hohen Gehalten an Folsäure sind Hefen mit bis zu 2500 µg je 100 g NDL/FNIC. und Getreidekeime und -kleie (insbesondere Weizenkeime) mit bis zu 600 µg je 100 g Rohgewicht. NDL/FNIC. Weitere natürliche Folsäurelieferanten, die nennenswerte Mengen enthalten, sind Hülsenfrüchte (insbesondere Linsen mit 204 µg je 100 g roh), Kalbs- und Geflügelleber,Josef Schormüller: Die Bestandteile der Lebensmittel. Springer-Verlag, 1965, ISBN 978-3-642-46011-1, S. 1009. dunkelgrüne Blattgemüse, Eigelb,Emmo Müller: Folsäure. Georg Thieme Verlag, 2003, ISBN 3-8304-3142-2, S. 70 (). Petersilie, Gartenkresse und Sonnenblumenkerne mit jeweils rund 100 µg je 100 g.Sven-David Müller, Karin Raschke: Das Kalorien-Nährwert-Lexikon. 2004, S. 28.
Weiterhin weisen Mohnsamen, frisches grünes Gemüse und Nieren einen Folsäuregehalt von 50 bis 100 µg pro 100 g auf, gefolgt von gekochtem Spargel, gekochtem Blattspinat, Tomaten, Brombeeren, Blumenkohl, Orangen, Rindfleisch, Kalbfleisch und Getreideflocken mit 10 bis 50 µg pro 100 g.
Herstellung Folsäure wird in der chemischen Industrie im Tonnenmaßstab hergestellt. Zunächst wird dazu aus Guanidin und Cyanessigsäureethylester 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin synthetisiert, welches mit Salpetriger Säure dann zum 5-Nitro-Derivat umgesetzt und anschließend zu 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin reduziert wird. Als Reduktionsmittel werden hierfür Zinn(II)-chlorid, Natriumdithionit oder Wasserstoff in Verbindung mit einem Hydrierkatalysator (Palladium auf Kohle) eingesetzt.
rahmenlos|hochkant=2|alt=|Herstellung von 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin Synthese von 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin, einem Ausgangsstoff der industriellen Folsäuresynthese
In einer Dreikomponenten-Reaktion wird 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin anschließend mit 1,1,3-Trichloraceton und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure unter schwach sauren Bedingungen und mit Hilfe von Natriumhydrogensulfit zur Folsäure umgesetzt. Anstelle des Trichloracetons können auch 2,3-Dibrompropionaldehyd oder Methylglyoxal verwendet werden.Franz von Bruchhausen (Hrsg.); Hermann Hager, Beate Blümer-Schwinum: Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. 5. Auflage. Springer, Berlin / Heidelberg / New York 1993, ISBN 3-540-52688-9, S. 284; .
rahmenlos|hochkant=2.4|alt=|Industrielle Folsäuresynthese Industrielle Synthese von Folsäure aus 6-Hydroxy-2,4,5-triaminopyrimidin, 1,1,3-Trichloraceton und N-(4-Aminobenzoyl)-L-glutaminsäure
Chemische und physikalische Eigenschaften Tautomere Formen der Folsäure 320px|alt=|Carbonsäureester Lactam-Form 330px|alt=|Phosphorsäureester Lactim-Form Acidität Folsäure ist eine dreiprotonige Säure. Die zugehörigen negativen dekadisch logarithmierten Säurekonstanten (pKS-Werte) in Wasser unter Normalbedingungen betragen 4,65; 6,75; 9,00.R. M. C. Dawson: Data for Biochemical Research. 3. Auflage. Oxford University Press, Oxford 1989, ISBN 0-19-855299-8, S. 134.
Tautomerie In der Pterin-Teilstruktur des Moleküls tritt Lactam-Lactim-Tautomerie auf, die beiden als Grenzstrukturen formulierbaren Moleküle werden systematisch als (2S)-2-({4-[(2-Amino-4-oxo-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}amino)pentandisäure (Lactam-Form) und (2S)-N-{4-[(2-Amino-4-hydroxypteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}glutaminsäure (Lactim-Form) bezeichnet.
Stabilität Das Vitamin ist empfindlich gegen Licht (insbesondere UV-Strahlung), Sauerstoff, Schwermetalle, erhöhte Temperaturen sowie (wenn auch sehr gering) gegenüber Wasser.Walter G. Guder, Jürgen Nolte: Das Laborbuch für Klinik und Praxis. Elsevier, 2005, ISBN 978-3-437-23340-1. Daher sollten zu intensives Wässern und zu lange Lager- und Kochzeiten von Nahrungsmitteln vermieden werden. Auch auf die menschliche Haut treffende intensive Sonnenstrahlung reduziert die Folsäure im Körper.Nina G. Jablonski, George Chaplin: The evolution of human skin coloration. In: Journal of Human Evolution. Band 39, 2000, S. 57–106, doi:10.1006/jhev.2000.0403, Volltext. (PDF) carleton.caNina G. Jablonski, George Chaplin: Skin cancer was not a potent selective force in the evolution of protective pigmentation in early hominins. In: Proceedings of the Royal Society B. Band 281, Nr. 1789, 2014, doi:10.1098/rspb.2014.0517. Bei hellhäutigen Menschen ist der Effekt besonders stark.Inge Kronberg: Geografische Verteilung der Hautfarbe. In: Biologie in unserer Zeit. Band 6, Nr. 2, 2006, S. 76–77.
Biochemie Folsäure ist die Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure (THF). Die Reduktion von Folsäure zu Dihydrofolsäure ist Vitamin-C-abhängig. Durch weitere Reduktion entsteht die aktive Form, Tetrahydrofolsäure, die unter physiologischen Bedingungen als Anion Tetrahydrofolat vorliegt. Dieses hat eine zentrale Stellung im C1-Stoffwechsel. THF wirkt besonders als Lieferant von Methyl- (CH3-), Methylen- (CH2=) und Formyl-Gruppen (HCO-) und ist mit an der Synthese von Purinbasen und von desoxy-Thymidinmonophosphat (dTMP) beteiligt, welche für die DNA-Replikation notwendig sind. Außerdem ist THF Coenzym der Methylierung von Homocystein zu Methionin. Geliefert werden die C1-Bausteine des THF u. a. von den Aminosäuren Serin, Glycin und Histidin. Im Aminosäurenstoffwechsel wird als Cofaktor Pyridoxalphosphat benötigt. Ein Belastungstest mit Histidin dient zur Diagnose eines Folsäuremangels. Wegen der Beteiligung an der Synthese von DNS-Bausteinen spielt die Folsäure insbesondere in der Schwangerschaft sowie bei sich häufig teilenden Zellen (z. B. Knochenmark) eine entscheidende Rolle.
Aufnahme und Speicherung Folsäure ist für den menschlichen Organismus essenziell und kann von ihm selbst nicht hergestellt werden. Deshalb muss Folsäure mit der Nahrung aufgenommen werden. Um zunächst in das Zellinnere zu gelangen, angefangen mit den Darm-Mucosa-Zellen, ist das Folsäuremolekül auf die Anwesenheit des Transportproteins protonengekoppelter Folattransporter angewiesen, der ebenfalls für den Export in die Blutbahn zuständig ist. THF und 5-Derivate des THF benutzen den Folattransporter 1 für den Import, auch und besonders im Darm. Folat, Dihydrofolsäure (DHF) und THF können in die Mitochondrien mittels des mitochondrialen Folattransporters wechseln.
Folat und seine Derivate werden durch Bindung an Polyglutamat im Zytosol und den Mitochondrien der Zellen gespeichert. Nur so können viele der kohlenstoffübertragenden Reaktionen stattfinden. Für die Bindung insbesondere von DHF und THF wird das Enzym Folylpolyglutamat-Synthetase benötigt.Metabolism of folate and pterines. reactome.org
Folatüberschuss führte in Zellkulturen zu einem signifikanten Rückgang der Expression aller folattransportierenden Proteine (PCFT, RFC, Folatrezeptor) in Darmzellen. Durch die starke Abhängigkeit von Vitamin B12- und Folsäurestoffwechsel entwickelt man bei einem Mangel von einem der beiden eine megaloblastäre Anämie; im menschlichen Organismus können Folsäureüberschüsse daher die hämatologischen (nicht aber die neurologischen) Folgen eines Vitamin-B12-Mangels verdecken.
Physiologischer Bedarf Die empfohlene Tagesdosis nach RDA beträgt 200 µg. Die Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr (1. Auflage 2015 der Deutschen Gesellschaft für Ernährung e. V.) empfehlen eine tägliche Aufnahme von 300 µg Folsäure (Frauen mit Kinderwunsch bereits um den Zeitpunkt der möglichen Befruchtung herum 550 µg). Mit Blick auf die zusätzliche Vorbeugung gegen Atherosklerose wurden früher 600 µg für gesunde Erwachsene, 800 µg für Schwangere und für stillende Mütter empfohlen.Mariel Croon: Schwanger werden. Den richtigen Zeitpunkt finden. 2005, S. 67Tanja Saußele: Folsäuresupplementierung vor und während der Schwangerschaft. Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten, 31. Jahrgang, Heft 12, Dezember 2008, S. 469 f.; PMID 19133595. Die Zufuhr von mehr als 1.000 µg Folsäure täglich hat keinen zusätzlichen gesundheitlichen Effekt und führt lediglich zu einem Kreislauf von nicht umsetzbarer Folsäure im Körper. Ursache hierfür ist die außerordentlich begrenzte Aktivität der so genannten Dihydrofolatreduktase (DHFR) und ihrer damit verbundenen raschen Sättigung. Dieses in der Leber vorkommende Enzym hilft, die zugeführte Folsäure in eine für den menschlichen Organismus nutzbare Form (Tetrahydrofolsäure) umzuwandeln. Nach Verabreichung größerer Mengen Folsäure werden diese zum Großteil unverändert als Pteroylmonoglutamat über den Urin ausgeschieden. Die Risiken einer Überversorgung mit Folsäure werden inzwischen allerdings kritisch betrachtet. So kann ein Überschuss von Folsäure einen Vitamin-B12-Mangel verdecken, aus dem eine Schädigung des Nervensystems folgen kann.Pressemitteilung. Max Rubner-Institut, 13. März 2012.
Folsäuremangel und Fehlbildungen
Ein Folsäuremangel im menschlichen Körper wirkt sich auf das Blutbild aus, indem er zu einer megaloblastären bzw. hyperchromen makrozytären Anämie führt. Der Mensch kann maximal 12 bis 15 mg Folsäure speichern; dies entspricht einem Vorrat für drei bis vier Monate. Im Normalfall enthält das Blutserum 5 bis 20 μg/l, die Erythrozyten zwischen 160 und 640 μg/l des Vitamins. Bei einem Mangel fällt der Serumspiegel zuerst ab,Hanns-Wolf Baenkler: Innere Medizin: 299 Synopsen, 611 Tabellen. Georg Thieme Verlag, 2001, ISBN 3-13-128751-9. weshalb dieser meist über Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC) oder über Chemolumineszenz bestimmt wird. Sehr oft tritt ein Folsäuremangel als Folge von erhöhtem Alkoholkonsum, Erkrankungen des Dünndarms oder Lebererkrankungen auf. Bei Frauen ist der Folsäurebedarf bei Einnahme von empfängnisverhütenden Mitteln sowie innerhalb der Schwangerschaft erhöht.
In der Embryonalentwicklung begünstigt ein Folsäuremangel die Entstehung von Neuralrohrdefekten wie eine Spina bifida oder Anenzephalie. Er soll außerdem Einfluss auf eine Frühgeburtlichkeit haben. aerzteblatt.de Jedes Jahr werden in Deutschland etwa 800 Kinder mit einem Neuralrohrdefekt geboren, mithin ist etwa eines von tausend Neugeborenen betroffen; hinzuzurechnen sind wegen Spina bifida abgebrochene Schwangerschaften. Eine ausreichende Folsäureversorgung während der Schwangerschaft scheint darüber hinaus auch im Hinblick auf die Sprachentwicklung des Kindes eine wichtige Rolle zu spielen.Folsäure auch gut gegen Sprachverzögerung. In: Ärzte Zeitung, 15. Oktober 2011. Eine prospektive Beobachtungsstudie aus Norwegen zeigt zudem einen Zusammenhang zwischen Folsäuremangel und Autismus, weswegen Folsäure schon beim Wunsch einer Schwangerschaft eingenommen werden sollte.P Surén, C Roth, M Bresnahan et al.: Association Between Maternal Use of Folic Acid Supplements and Risk of Autism Spectrum Disorders in Children. In: JAMA, 2013, 309(6), S. 570–577. doi:10.1001/jama.2012.155925.Prenatal Folic Acid Supplementation Associated With Lower Risk of Autism. jamanetwork.com