Neurobiologische Schizophreniekonzepte

Unter dem Stichwort neurobiologische Schizophreniekonzepte werden Befunde und Theorien zusammengefasst, die sich mit den vornehmlich von Naturwissenschaftlern erstellten Modellen der Schizophrenie als Krankheit beschäftigen. Die moderne Medizin erforscht Ätiologie und Pathogenese der Schizophrenie mit großem Aufwand und führt Studien in vielen Bereichen durch.J. Kornhuber, J. Wiltfang, S. Bleich: The aetiopathogenesis of schizophrenias. In: Pharmacopsychiatry, 37 (2004), Suppl. 2, S. 103–112. Die hier vorgestellten betreffen in erster Linie Genetik, Neurochemie, Neuropharmakologie, morphologische Befunde und sonstige organische Faktoren. Eine eindeutige neurobiologische Ursache für die Schizophrenie wurde bisher nicht gefunden (Stand 2022).

Genetik

Historische Aspekte

Die Tradition der modernen genetischen Forschung im Bereich der Schizophrenie geht auf den umstrittenen deutschen Genetiker Ernst RüdinHans-Walter Schmuhl (Hrsg.): Rassenforschung an Kaiser-Wilhelm-Instituten vor und nach 1933. Wallstein-Verlag, Göttingen 2003, ISBN 3-89244-471-4.Volker Roelcke: Programm und Praxis der psychiatrischen Genetik an der Deutschen Forschungsanstalt für Psychiatrie unter Ernst Rüdin. In: Schmuhl: Rassenforschung. zurück. Rüdin war lange Jahre Leiter der Deutschen Forschungsanstalt für Psychiatrie (kurz DFA), der Vorläuferorganisation des Max-Planck-Institutes für Psychiatrie in München. Die DFA wurde 1917 auf Initiative von Emil Kraepelin gegründet und 1924 der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft angegliedert. Rüdin war ab 1918 Leiter der Genealogisch-Demographischen Abteilung der DFA und ab 1931 geschäftsführender Direktor der gesamten DFA. Er ist durch seine einflussreiche Mitarbeit an dem so genannten Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses von ärztlicher Seite hauptverantwortlich für die Zwangssterilisation von mehreren hunderttausend Menschen in der Zeit des Nationalsozialismus. Die argumentative Grundlage für diese Gesetzgebung und ihre kriminelle Praxis waren unter anderem die von Rüdin und Anderen angestellten empirischen Untersuchungen über die Vererblichkeit seelischer Erkrankungen. Rüdin gilt hier als ein zu dieser Zeit international anerkannter Pionier.Ernst Rüdin: Zur Vererbung und Neuentstehung der Dementia praecox. Berlin 1916.

Populationsgenetische Studien

Die grundlegendsten Aussagen zur Populationsgenetik der Schizophrenie betreffen die familiäre Häufung, Zwillingsstudien und Adoptionsstudien der Erkrankung. Zwar treten 80 % der Schizophrenien sporadisch auf, das Erkrankungsrisiko ist jedoch bei Verwandten ersten Grades (Eltern, Kinder, Geschwister) schizophren Erkrankter deutlich erhöht.

+ Frühe Untersuchungen über das familiäre Risiko bei SchizophrenieE. Salter, V. Cowie (Hrsg.): Genetics of Mental Disorders. Oxford 1970. Zeitraum Anzahl der Studien Verwandte Inzidenz 1928–62 1928–62 1921–62 1930–41 1916–46 1926–38 1928–38 1928–41 14 12 5 4 3 5 4 4 Eltern Geschwister Kinder Onkel, Tanten Halbgeschwister Neffen, Nichten Enkel Cousins, Cousinen 14,1 % 8,5 % 12,3 % 2,0 % 3,2 % 2,2 % 2,8 % 2,9 %

Bei einem Lebenszeitrisiko von ca. 1 % für die Durchschnittsbevölkerung beträgt das Risiko eines Geschwisters eines Schizophrenen etwa 10 %, das eines zweieiigen Zwillingsgeschwisters ca. 14 % und das eines eineiigen Zwillingsgeschwisters etwa 46 %. Die Konkordanzraten für eineiige Zwillinge sind hoch, aber noch weit unterhalb von hundert Prozent, was für eine genetische Komponente der Erkrankung spricht, aber auch dafür, dass Umweltfaktoren zur Verursachung der Schizophrenie beitragen.

+ Zwillingsstudien bei SchizophrenieM. Fischer u. a. In: Br. J. Psychiatry, 115 (1969), S. 981–990, PMID 5387002S. Onstad u. a. In: Acta Psychiatr. Scand., 83 (1991), S. 395–401, PMID 1853734 Studie Übereinstimmende MZ-Paare Übereinstimmende DZ-Paare Kringlen, 1968 Fisher 1969 Tienari, 1975 Farmer, 1987 Onstad, 1991 14/55 5/21 3/20 6/16 8/24 4–10 % 10–19 % 3/42 1/21 1/28

Die Adoptionsstudien zur Schizophrenie haben schließlich gezeigt, dass das Erkrankungsrisiko nicht vom Erziehungsstil der leiblichen oder Pflegeeltern abhängt.

+ Eine Adoptionsstudie bei SchizophrenieSeymour S. Kety u. a.: Mental illness in the biological and adoptive relatives of schizophrenic adoptees. Replication of the Copenhagen Study in the rest of Denmark. In: Arch Gen Psychiatry 51 (1994), S. 442–455, PMID 8192547 Probanden Schizophreniefälle unter biologischen Verwandten Schizophreniefälle in der Adoptivfamilie Indexfälle Kontrolladoptivkinder 44/279 (15,8 %) 5/234 (2,1 %) 2/111 (1,8 %) 2/117 (1,7 %)

Diese Daten zeigen von Studie zu Studie teilweise große Unterschiede, die vermutlich im Wesentlichen auf das Studiendesign zurückgehen. Alle Arbeiten zur Frage der familiären Häufung der Schizophrenie zeigen aber einen Trend zu einem deutlich erhöhten Risiko in Abhängigkeit zum Verwandtschaftsgrad. Der Vererbungsmodus der Schizophrenie ist unklar. Ob ein Unterschied zwischen der familiären gegenüber der sporadischen Form der Schizophrenie besteht, ist nicht gesichert.I. I. Gottesman, A. Shields: A critical review of recent adoption, twin and family studies of schizophrenia: behavioral genetics perspectives. In: Schizophrenia Bulletin, 2(1976), S. 360–401, PMID 1034336.

Humangenetik der Schizophrenie

Zur Frage der molekularen Genetik der Schizophrenie wurden zahlreiche Studien durchgeführt. Die genetischen Studien beruhen im Wesentlichen auf zwei Ansätzen: Koppelungsstudien und Assoziationsstudien. Das Prinzip der Kopplung beruht darauf, dass ein „Krankheitsgen“ mit einem „Markergen“ gekoppelt ist. Das heißt einfach, dass die entsprechenden Gene auf einem Chromosom eng benachbart sind. Kopplungsanalysen lassen sich sinnvoll bei Erkrankungen mit mendelschem Erbgang einsetzen. Bei Assoziationsstudien sucht man nach beliebigen Sequenzvarianten, die mit einem Merkmal gemeinsam vererbt werden. Diese Art von genetischen Studien wird bei Untersuchungen bevorzugt, bei denen man prüfen will, ob ein vermutetes Kandidatengen mit einer Erkrankung im Zusammenhang steht. Ein genetischer Zusammenhang mit einer Erkrankung kann aber auch bei einem nichtcodierenden Genabschnitt bestehen. Assoziationsstudien haben eine geringere Aussagekraft als Koppelungsstudien. Zur Übersicht:C. M. Lewis u. a.: Genom-scan meta-analysis of schizophrenia and bipolar disorder, part II: Schizophrenia. In: American Journal of human genetics, 2003, 73, 1, S. 34–48, PMID 12802786.G. Kirov u. a.: Finding Schizophrenia Genes. In: J. Clini. Invest., 2005 115 (6), S. 1440–1448, PMID 15931379.A. S. Bassett: Chromosomal aberrations and schizophrenia. Autosomes. In: British Journal of Psychiatry, 161 (1992), S. 323–334, PMID 1393302.

Eine Übersicht der jüngsten Arbeiten zur Genetik der Schizophrenie ergibt, dass 6 Gene bzw. Genregionen als aussichtsreiche Kandidaten für ein „Schizophrenie-Gen“ gehandelt werden:

Das Dysbindin-Gen (DTNBP1) liegt auf dem Chromosom 6p22. 3. Es findet sich vor allem im Bereich des Kleinhirns und des Hippocampus in postsynaptischen Strukturen. Es ändert möglicherweise die präsynaptische Funktion von Glutamat. Bei Schizophrenen gibt es Hinweise für eine reduzierte Expression des Dysbindin-Gens. Das Gen für Neuregulin 1 (NRG-1) liegt auf Chromosom 8p21. Das NRG-1 Gen ist sehr groß (über 1 Mb) und codiert für mehr als 15 Proteine. Es enthält alleine 6 Regulationsgene. Möglicherweise ist bei Schizophrenen eine Mutation im Regulationsgen IV des NRG-1 für eine veränderte Expression dieses NRG-1 Subtyps verantwortlich. Einige jüngere Studien legen nahe, dass Veränderungen von NRG-1 und seinem Rezeptor ErbB4 das Risiko, an einer Schizophrenie zu erkranken, erhöhen.G. Silberberg, A. Darvasi, R. Pinkas-Kramarski, R. Navon: The involvement of ErbB4 with schizophrenia: association and expression studies. In: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet., 2006 Mar 5; 141(2), S. 142–148, PMID 16402353 Das Gen für DISC1 wurde bei einer Familie mit Schizophrenie identifiziert, bei der man eine balancierte Translokation t (1, 11)(q42; q14. 3) gefunden hat. In diesem Bereich werden durch die Translokation zwei Gene zerstört: DISC1 und DISC2. DISC2 enthält keine kodierenden Abschnitte. Es regelt aber möglicherweise die Expression von DISC1 durch Bildung einer spezifischen Antisense-RNA. DISC1 ist möglicherweise verantwortlich für Prozesse der neuronalen Migration, da es an Anteile des neuronalen Zytoskeletts bindet. Das Gen für DAOA (D-amino acid oxydase activator, früher G72) liegt auf Chromosom 13q22. 34. DAOA wird nur bei Primaten im Bereich des Nucleus caudatus und der Amygdala exprimiert. Es aktiviert, wie der Name sagt, DAO (D-amino acid oxydase), die D-Serin oxidiert, welches wiederum ein Aktivator des NMDA-Glutamat-Rezeptors ist. Bei verschiedenen Studien wurde gefunden, dass einige DAOA-Polymorphismen mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie einhergehen. DAOA gilt als ein „schwächerer“ Kandidat, also NRG-1 und DISC 1. Das Gen für COMT (Catechol-O-Methyltransferase) liegt auf dem Chromosom 22q11. COMT hat eine Schlüsselrolle im Metabolismus der Katecholamine. Es baut im synaptischen Spalt Dopamin zu Homovanillinsäure und Methoxythyramin ab. Es gibt zwei Formen von COMT: eine lösliche Form (S-COMT) und eine membrangebundene Form (MB-COMT). Findet sich bei S-COMT im Codon 108 statt eines Methionins ein Valin und bei MB-COMT in Codon 158 statt eines Methionins ein Valin, dann geht dies mit einer erhöhten thermischen Stabilität des Proteins einher. Man vermutet, dass Träger solcher Allele eine stabilere und also auch aktivere Form des COMT besitzen und daher bei ihnen Dopamin besser abgebaut wird. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass das Vorliegen der Valin-Variante mit einem erhöhten Risiko für Schizophrenie einhergeht. Dieser Befund würde zur Hypofrontalitätsthese der Schizophrenie passen. Die Ergebnisse der Assoziationsstudien zu COMT/Schizophrenie sind allerdings sehr widersprüchlich. Das Gen für RSG4 liegt auf Chromosom 1q22. Es ist ein negativer Regulator von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. RGS4 wird durch dopaminerge Aktivität reguliert und regelt selbst wiederum die Aktivität von serotoninergen und glutamergen Neuronen. Es interagiert mit ErbB3, das ein Rezeptor von NRG1 ist.

Eine Zusammenfassung der Daten ist in der folgenden Tabelle gegeben:

+ Genetik der Schizophrenie.x=Kandidat /=kein Kandidat Autor Dysbindin Neuregulin DAOA DISC 1 COMT RGS 4 Weinberger, 2005:D. R. Weinberger: Genetic mechanisms of psychosis: in vivo and postmortem genomics. In: Clin Ther., 2005; 27 Suppl A: S8 – 15, PMID 16198200 Norton, 2006:N. Norton, H. J. Williams, M. J. Owen: An update on the genetics of schizophrenia. In: Curr Opin Psychiatry, 2006 Mar; 19(2), S. 158–164, PMID 16612196 Kirow, 2005:George Kirov, Michael C. O’Donovan, Michael J. Owen: Finding schizophrenia genes. In: J Clin Invest., 2005 June 1; 115(6), S. 1440–1448, PMID 15931379 Owen, 2005:M. J. Owen, N. Craddock, M. C. O’Donovan: Schizophrenia: genes at last? In: Trends Genet. 2005 Sep; 21(9), S. 518–525, PMID 16009449 Harrison, 2005:P. J. Harrison, D. R. Weinberger: Schizophrenia genes, gene expression, and neuropathology: on the matter of their convergence. In: Mol Psychiatry, 2005 Jan; 10(1), S. 40–68, PMID 15263907 Shirts, 2004:B. H. Shirts, V. Nimgaonkar: The genes for schizophrenia: finally a breakthrough? In: Curr Psychiatry Rep., 2004 Aug; 6(4), S. 303–312, PMID 15260947 X X X X X X X X X X X X X / X X X X X X X X X / / X X X X X X / X X X X

Von allen genannten Kandidatengenen gelten Dysbindin und NRG1 als aussichtsreichste Gene. Allerdings werden noch zahlreiche weitere Kandidaten in den diversen Übersichtsarbeiten genannt. Zu ihnen zählen der metabotrope Glutamatrezeptor GRM-3 auf Chromosom 7q, die Glutamat-Decarboxylase 1 auf Chromosom 2q und ein virales Oncogen AKT1, das bei Mäusen Thymome induziert. Eine Auswahl weiterer Befunde kann angeschlossen werden: