Die Dopaminhypothese der Schizophrenien – kurz Dopaminhypothese – ist die Hypothese vom Zusammenhang zwischen dem Neurotransmitter Dopamin und den psychotischen Krankheitsbildern der Schizophrenien.

Überblick Bereits in den 1950er Jahren gab es Überlegungen, dass eine Veränderung von Neurotransmittern im Gehirn zu psychischen Störungen führen könnte. Durch die Gabe von Reserpin kommt es zu einer Verminderung von Serotonin und Adrenalin. Es wurde vermutet, dass dadurch depressive Zustände ausgelöst werden.Hans Bangen: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992, ISBN 3-927408-82-4. S. 93

1966 stellte J. M. van Rossum die Hypothese auf, dass Schizophrenien durch eine Überaktivität bestimmter dopaminerger Bereiche des Gehirns verursacht sein könnten.1966 • van Rossum JM. • The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. • PMID 5954044J. Nilsson: 2005 • A. Abi-Dargham • • Schizophrenia Research Forum Arbeiten von Alan S. Horn & Solomon H. Snyder im Jahre 1971 schienen dies zu bestätigen;1971 • Allan Horn AS, Solomon H. Snyder • Chlorpromazine and dopamine: conformational similarities that correlate with the antischizophrenic activity of phenothiazine drugs. • PMID 5289865 dies wurde jedoch im Jahr 1991 wegen Widersprüchen im Rahmen einer Revision erweitert. Diese erweiterte Dopaminhypothese der Schizophrenien erfasst auch Negativsymptome und geht von einer gleichzeitig verminderten Dopaminaktivität aus; dopaminerge, nicht zwingend exzessive Aktivitäten sollen demnach die Ursache schizophrener Symptome sein. Hiermit trägt man den Negativsymptomen Rechnung, welche trotz der Neuroleptikabehandlung blieben oder sogar erst dadurch verursacht wurden.1991 • Davis KL, Kahn RS, Ko G, Davidson M. • Dopamine in schizophrenia: a review and reconceptualization. • PMID 1681750

Es gibt nach dem heutigen Stand der Wissenschaft und Forschung sowohl Befunde, die für die Richtigkeit dieser Hypothese sprechen, wie auch solche, die dagegen sprechen. So kann man in einem Lehrbuch der Psychiatrie folgendes lesen: „In den letzten Jahren ist das Für und Wider der Dopaminhypothese mit raffinierter, oft genialer Technik überprüft worden. Viele Befunde sprechen gegen, einzelne eher für die Theorie, aber keine vermochte einen Beweis dafür oder dagegen erbringen.“ Gemäß einer Studie ergibt sich die Blockade der dopaminergen Neurotransmissionen (Signalübertragungen in der Synapse durch Dopamin) nicht daraus, dass die Rezeptoren mit Antagonisten (spezieller: inaktivierende Liganden) besetzt werden, sondern durch eine Depolarisation der rezeptorseitigen Membran (post-synaptische Hälfte).1992 • Grace AA. • The depolarization block hypothesis of neuroleptic action: implications for the etiology and treatment of schizophrenia. • PMID 1356143 Andere Studien haben Belege gefunden, dass durch die dopaminerge Stimulanz die Menge an Dopamin-Rezeptoren (DA-Rezeptoren) in der Synapse angepasst wird.1981 • Creese I, Sibley DR, Leff S, Hamblin M. • Dopamine receptors: subtypes, localization and regulation. • PMID 70070831979 • Constentin J. • [Modulation of dopaminergic receptor sensitivity in the central nervous system: important parameters in synaptic function regulation] • PMID 38958

Gegen die Dopaminhypothese wird angeführt, dass klassische Neuroleptika Negativsymptome verursachen können bzw. sie nicht zu vermindern vermögen.2007 • Claudia Borchard-Tuch • Schizophrenie – Die Seele wieder in Einklang bringen. • Pharmazeutische Zeitung • 34/2007.2007 • Dávila R, Zumárraga M, Basterreche N, Arrúe A, Anguiano JB. • Plasma homovanillic acid levels in schizophrenic patients: correlation with negative symptoms. • PMID 174346022004 • Steinert • • Folie 14/30.

Auch die Positivsymptome der Schizophrenie können durch den Einsatz klassischer Neuroleptika nur verdeckt werden. Das trifft unter anderem auch auf die neueren atypischen Neuroleptika zu. Viele atypische Neuroleptika wirken auch noch auf andere Neurotransmitter wie beispielsweise Serotonin. Als atypisches Neuroleptikum der dritten Generation weist der Wirkstoff Aripiprazol partialagonistische Wirkung auf.2008 • Bristol Myers Squibb • Aripiprazol (Abilify® Tabletten, Bristol Myers Squibb) • Pharmazeutische Zeitung.

Im Gegensatz zu klassischen Neuroleptika wirken atypische Neuroleptika auch gegen die Negativ-Symptome der Schizophrenien. Dennoch ergeben sich aus der Behandlung mit Neuroleptika keine Heilung der Schizophrenien, sondern nur eine Minderung der Symptome. Das ist auch bei den neueren und atypischen Neuroleptika so. Wegen der abnormen Dopaminaktivitäten bei den Schizophrenien behauptete sich die Dopaminhypothese bis heute und ist immer noch Gegenstand der Forschung.2008 • Murray RM, Lappin J, Di Forti M. • Schizophrenia: from developmental deviance to dopamine dysregulation. • PMID 18499406

Geschichte der Dopaminhypothese Als Grundlage der Hypothese gelten die Arbeiten von Arvid Carlsson & M. Lindqvist im Jahre 1963.1963 • Carlsson A, Lindqvist M. • Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain. • PMID 14060771 Die erste Version der Dopaminhypothese wurde 1966 von J. M. van Rossum in seiner Arbeit The significance of dopamine-receptor blockade for the mechanism of action of neuroleptic drugs. vorgestellt. Er nahm an und hypothetisierte:

„Die Schizophrenien könnten verursacht sein, durch die Überaktivität bestimmter dopaminerger Bereiche des menschlichen Gehirns.“

In der wissenschaftlichen Arbeit mit dem Titel Chlorpromazine and dopamine: conformational similarities that correlate with the antischizophrenic activity of phenothiazine drugs. untersuchten die beiden Forscher A. S. Horn und S. H. Snyder die Auswirkung des Medikaments Chlorpromazin auf schizophrene Menschen. Sie stellten in diesem Experiment fest, dass dieser Wirkstoff aus der Gruppe der Phenothiazine blockierend für die Signalübertragungen in den Synapsen durch Dopamin wirkte. Chlorpromazin wurde 1950 durch Paul Charpentier als Antihistaminikum entwickelt, reputierte sich dann aber als erstes klassisches Neuroleptikum (Antipsychotikum) in der Medizingeschichte.2004 • Kristian W. Fried • Synthese und erste in vitro- und in vivo-Abschätzungen von 2,3,7,8-Tetrachlorphenothiazin als Dioxin-Analogon • Dissertation Die Folge dieser Neurotransmissionsblockade war, dass die Symptome der schizophrenen Versuchspersonen sich besserten. Genauer gesagt, es besserten sich nur die deutlicher wahrnehmbaren Plus/Positiv-Symptome und die Dopaminhypothese, die aufgrund dieses Versuchs und seiner Ergebnisse gefolgert wurde, besagte Folgendes:

„Die Blockaden der Dopaminrezeptoren bedingt eine antipsychotische Wirkung bei den Schizophrenien.“1975 • Bürki HR, Eichenberger E, Sayers AC, White TG. • Clozapine and the dopamine hypothesis of schizophrenia, a critical appraisal. • PMID 1241920

Diese Arbeit bestätigte somit die Original-Dopaminhypothese von van Rossum aus dem Jahre 1966. Die von A. S. Horn und S. H. Snyder gemachte Entdeckung aus dem Jahre 1971 führte daraufhin zu einer Flut an wissenschaftlichen Auseinandersetzungen in dem Bereich der psychotischen Krankheitsbilder. Vornehmlich wurden hierbei Versuche mit agonistischen und antagonistischen Substanzen gemacht, bei denen man deren Wirkungsweise beobachtete. So wurde seitdem intensiv untersucht, wie die Neurotransmitter und ihre Wirkspektren in Bezug auf z. B. psychotische Leiden sich auswirken. Diese Welle an Forschungsbeiträgen ist bis heute erhalten geblieben. 1974 tauchte dann zum ersten Mal der Begriff „Dopaminhypothese“ im Titel einer wissenschaftlichen Studie auf.1974 • Hökfelt T, Ljungdahl A, Fuxe K, Johansson O. • Dopamine nerve terminals in the rat limbic cortex: aspects of the dopamine hypothesis of schizophrenia. • PMID 4856104

Im Jahre 1987 wurde die von J. M. van Rossum postulierte Dopaminhypothese untermauert durch die Studie von J. A. Lieberman, J. M. Kane & J. Alvir. Sie machten Versuche mit psychostimulanten Substanzen, welche sie ihren Testpersonen verabreichten, und diese entwickelten daraufhin typische Symptome der Schizophrenien.1987 • Lieberman JA, Kane JM, Alvir J. • Provocative tests with psychostimulant drugs in schizophrenia. • PMID 2884687 Da aber trotz Behandlung die Negativ-Symptome bei den schizophrenen Patienten bestehen blieben, rekapitulierten 1991 K. L. Davis und weitere die von van Rossum aufgestellte Dopaminhypothese, welche eine Hyperdopaminergie für die Schizophrenien verantwortlich machte. Sie bezogen alle relevanten Forschungsergebnisse in ihre Diskussion ein. So ließen sich die Positiv-Symptome effizient behandeln, aber die Negativ-Symptome blieben trotzdem bestehen. Sie stellten schließlich eine neue und erweiterte Dopaminhypothese auf, bei der sie eine Koexistenz von erhöhten und verminderten Dopaminaktivitäten annahmen und folgerten daraufhin:

„Die Schizophrenien sind bedingt durch abnormal niedrige Dopaminaktivitäten im Bereich der Präfrontalen Cortex, welche Negativ-Symptome verursachen, was zu erhöhten Dopaminaktivitäten in den mesolimbischen Dopamin Neuronen führt, wodurch die Positiv-Symptome verursacht werden.“

Die Schlussfolgerung daraus war, dass die mögliche Koexistenz von hohen und niedrigen Dopaminaktivitäten bei den Schizophrenien Implikationen für die Konzeptualisierung der Rolle von Dopamin zu dieser Krankheit habe. Diese Hypothese war begründet und implizierte damit wichtige neue Behandlungswege für die Schizophrenien. In den Jahren 2000 und 2003 führten dann Studien zu einer Verknüpfung der Abnormitäten von Glutamat und Dopamin bei den Schizophrenien. Es wurde ermittelt, wo durch eine erhöhte Dopaminfreisetzung die glutamatergen Systeme gestört wurden, welche wiederum verantwortlich sind für die Regulation der dopaminergen Zellaktivitäten.2000 • Kegeles LS, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Rodenhiser-Hill J, Mann JJ, Van Heertum RL, Cooper TB, Carlsson A, Laruelle M. • Modulation of amphetamine-induced striatal dopamine release by ketamine in humans: implications for schizophrenia. • PMID 110329742003 • Laruelle M, Kegeles LS, Abi-Dargham A. • Glutamate, dopamine, and schizophrenia: from pathophysiology to treatment. • PMID 14684442

Grundlagen zur Dopaminhypothese Dopamin und seine Funktion mini|275px|Struktur des Neurotransmitters Dopamin

Dopamin (DA) ist ein Botenstoff aus der Gruppe der Neurotransmitter und fungiert im Spalt zwischen den Nervenbahnen (Synapse) als Überträger des Reizes. Nervenzellen (fachlich Neuronen) übertragen Reize über ihre Bahnen mit Hilfe einer elektrischen Weiterleitung. Zwischen den einzelnen Nervenbahnen befinden sich die Synapsen. In diesen werden vom ankommenden Reiz die Neurotransmitter freigesetzt, welche dann zur anderen Hälfte der Synapsen wandern, wo sie an die Rezeptoren andocken. Mit dem Andocken an die Rezeptoren wird die dortseitige Membran polarisiert und der Reiz wird über eine fortgeknüpfte Nervenbahn weitergeleitet. Diesen Vorgang nennt man beim Dopamin „dopaminerge Neurotransmission“ oder etwas weniger fachlich ausgedrückt, Dopamin bedingte Signaltransduktion (Signalübertragung).

Beim Dopamin gibt es 5 bekannte Typen von Rezeptoren. Man spricht hier von den D1- bis D5-Rezeptoren und gruppiert diese folgendermaßen: „D1 & D5 werden zur Gruppe der D1 Rezeptoren gezählt, während die anderen DA-Rezeptoren D2, D3 & D4 zur Gruppe der D2 Rezeptoren gezählt werden.“ Alle Dopamin-Rezeptortypen haben ihre spezifischen Aufgaben und insbesondere der D2-Rezeptor wird in Zusammenhang mit den Schizophrenien gebracht.1996 • Jankovic SM, Milovanovic D, Mitrovic M, Dukic-Dejanovic S. • [Dopamine receptor subtypes] • PMID 8926944

Liganden und Neuroleptika