Das Max-Planck-Institut (MPI) für molekulare Physiologie ist eine Forschungseinrichtung der Max-Planck-Gesellschaft mit Sitz in Dortmund. Das Institut betreibt biomedizinische Grundlagenforschung und verfolgt dabei ein interdisziplinäres Konzept. Vier wissenschaftliche Abteilungen arbeiten an den Schnittstellen von molekularer Zellbiologie, Systembiologie, Strukturbiochemie und chemischer Biologie.
Der Forschungsschwerpunkt liegt auf dem ganzheitlichen Verständnis der Wirkungsweise von Biomolekülen und deren dynamischen Interaktionen in der Zelle, und wie diese die Eigenschaften und das Verhalten der Zelle und letztendlich eines lebenden Systems bestimmen. Ausgehend von der Aufklärung der Struktur von Proteinen und ihrer Komplexe mittels hochauflösender Kryoelektronenmikroskopie und Röntgenkristallographie, werden Erkenntnisse gewonnen, wie intrazelluläre Prozesse, wie z. B. die Erkennung und Weiterleitung von Signalen, auf molekularer Ebene ablaufen. Die Identifizierung und Synthese naturstoffnaher kleiner Moleküle ermöglicht die zielgenaue Modulierung biologischer Prozesse und die Verfolgung von komplexen Signalwegen in der Zelle. Zur Darstellung intrazellulärer Prozesse, die insbesondere durch die Lokalisierung und Wechselwirkung von Proteinen bestimmt sind, werden moderne fluoreszenzmikroskopische Verfahren wie z. B. die Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie (FLIM) eingesetzt. Das Zusammenwirken der in den vier Abteilungen eingesetzten Verfahren ermöglicht detaillierte Einblicke in das von hoher Dynamik geprägte Signalleitungsnetzwerk der Zelle und vermittelt ein Verständnis der molekularen Ursachen von Krankheiten wie Krebs. Ein wichtiger Aspekt der Forschung ist die Beeinflussung krankheitsauslösender Prozesse mit innovativen Wirkstoffen, die als Grundlage für die Entwicklung neuartiger Therapieansätze dienen. Ein am Institut entwickelter potentieller Ansatz für die Krebstherapie beruht auf der Modulation des Aufenthaltsortes des Krebsproteins Ras in der Zelle. Durch gezielte Manipulation des Transports dieses Signalproteins mittels eines dafür im Institut entwickelten Hemmstoffes konnte das Wachstum von Krebszellen reduziert werden.mpg.deG. Zimmerman, B. Papke, S. Ismail, N. Vartak, A. Chandra, M. Hoffmann, S. A. Hahn, G. Triola, A. Wittinghofer, P. I. Bastiaens, H. Waldmann: Small molecule inhibition of the KRAS-PDEδ interaction impairs oncogenic KRAS signaling. In: Nature. 497(7451), 30. Mai 2013, S. 638–642. doi:10.1038/nature12205. Epub 2013 May 22. PMID 23698361
Geschichte
Das Kaiser-Wilhelm-Institut für Arbeitsphysiologie wurde 1913 in Berlin gegründet. Der erste Direktor war Max Rubner. Das Institut wurde 1929 nach Dortmund mit einer Zweigstelle in Münster verlegt. Kriegsbedingt wurde das Institut 1943 nach Bad Ems und Diez an der Lahn verlegt. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurde das Institut in Dortmund am Rheinlanddamm.
1948 wurde das Institut im Zuge des Übergangs der Kaiser-Wilhelm-Gesellschaft in die Max-Planck-Gesellschaft in Max-Planck-Institut für Arbeitsphysiologie umbenannt. Die Abteilung Ernährungsphysiologie wurde 1956 als selbständiges Max-Planck-Institut für Ernährungsphysiologie ausgegründet. Das MPI für Arbeitsphysiologie wurde 1973 in MPI für Systemphysiologie umbenannt. Das MPI für Ernährungsphysiologie und das MPI für Systemphysiologie wurden im Jahr 1993 zum MPI für molekulare Physiologie zusammengelegt. 1999 zog man in den Neubau am Campus der Universität Dortmund, heute TU Dortmund.
Abteilungen Mechanistische Zellbiologie Die Abteilung für mechanistische Zellbiologie (Leitung: Andrea Musacchio) beschäftigt sich mit den molekularen Mechanismen der Zellteilung und deren Regulation. Im Fokus der Untersuchungen stehen Proteine, die den Prozess der Chromosomentrennung während der Kernteilung (Mitose) kontrollieren.
Im Verlauf der Mitose werden die aus zwei identischen Schwester-Chromatiden bestehenden Chromosomen, durch den Spindelapparat voneinander getrennt. Es entstehen zwei Tochterkerne die jeweils eines der Schwester-Chromatiden erhalten. Im Fokus der Untersuchungen steht ein komplexes Netzwerk wechselwirkender Proteine und Proteinkomplexe, das die Zellteilung kontrolliert und eine Falschverteilung des genetischen Materials verhindert. Durch strukturelle und funktionelle Analysen des Kinetochors, einem Proteinkomplex, der an die Chromosomen bindet, konnte die Forschungsgruppe wichtige Erkenntnisse über die Regulation der Bindung der Chromosomen an den Spindelapparat gewinnenA. Petrovic, S. Mosalaganti, J. Keller, M. Mattiuzzo, K. Overlack, V. Krenn, A. De Antoni, S. Wohlgemuth, V. Cecatiello, S. Pasqualato, S. Raunser, A. Musacchio: Modular Assembly of RWD Domains on the Mis12 Complex Underlies Outer Kinetochore Organization. In: Mol Cell. 53, 2014, S. 591–605. PMID 24530301 und grundlegende Befunde zum Aufbau des Kinetochors beitragen.F. Basilico, S. Maffini, J. R. Weir, D. Prumbaum, A. M. Rojas, T. Zimniak, A. De Antoni, S. Jeganathan, B. Voss, S. van Gerwen, V. Krenn, L. Massimiliano, A. Valencia, I. R. Vetter, F. Herzog, S. Raunser, S. Pasqualato, A. Musacchio: The pseudo GTPase CENP-M drives human kinetochore assembly. In: Elife. 3, 2014, S. e02978. doi:10.7554/eLife.02978. PMID 25006165 Außerdem konnten bisher unbekannte Interaktionen der Schlüsselproteine eines wichtigen Kontrollmechanismus in der Mitose, des „Spindle assembly checkpoints“, nachgewiesen werden.I. Primorac, J. R. Weir, E. Chiroli, F. Gross, I. Hoffmann, S. van Gerwen, A. Ciliberto, A. Musacchio: Bub3 reads phosphorylated MELT repeats to promote spindle assembly checkpoint signaling. In: Elife. 2, 2013, S. e01030. doi:10.7554/eLife.01030. PMID 24066227K. Overlack, I. Primorac, M. Vleugel, V. Krenn, S. Maffini, I. Hoffmann, G. J. Kops, A. Musacchio: A molecular basis for the differential roles of Bub1 and BubR1 in the spindle assembly checkpoint. In: Elife. 4, 2015, S. e05269. doi:10.7554/eLife.05269. PMID 25611342
Systemische Zellbiologie Forschungsgegenstand der Abteilung für Systemische Zellbiologie (Leitung: Philippe Bastiaens) ist die Regulation von Signalübertragungsprozessen in der Zelle, die wichtige zelluläre Funktionen wie das Wachstum von Gewebe (Proliferation) oder die Differenzierung in verschiedene Zelltypen bestimmt und somit das Schicksal einer Zelle steuert.
Der Schlüssel zum Verständnis dieser zellulären Entscheidungen liegt in der dynamischen Organisation von Signalproteinen und ihren dynamischen Interaktionen in einem Signalnetzwerk. Störungen in diesen Netzwerken sind die Ursache vieler Krankheiten. Sie können z. B. eine ungebremste Proliferation von Zellen verursachen und zur Entstehung von Krebs führen. Im Fokus der Krebsforschung stehen zwei Schlüsselproteine, das kleine G-Protein Ras und der EGF-Rezeptor, die im MAP-Kinase-Signalweg sowohl Proliferation als auch Differenzierung steuern. Die Forscher der Abteilung konnten zeigen, dass unabhängig vom eintreffenden Signal zwar dieselben Proteine im Signalweg aktiviert werden, durch das Schalten von negativen oder positiven Rückkopplungsmechanismen jedoch unterschiedlich lange aktiviert bleiben.S. Santos, P. Verveer, P. I. Bastiaens: Growth factor-induced MAPK network topology shapes Erk response determining PC-12 cell fate. In: Nat Cell Biol. 9(3), 2007, S. 324–330. PMID 17310240 Neben der zeitlichen Variabilität der Proteinaktivität spielt auch die räumliche Verteilung von Proteinen eine entscheidende Rolle. Mittels fluoreszenzmikroskopischer Verfahren wie der Fluoreszenzlebensdauer-Mikroskopie (FLIM) konnte die räumliche enzymatische Abschaltung von Signalen visualisiert werden.I. A. Yudushkin, A. Schleifenbaum, A. Kinkhabwala, B. G. Neel, C. Schultz, P. I. Bastiaens: Live-Cell Imaging of Enzyme-Substrate Interaction Reveals Spatial Regulation of PTP1B. In: Science. 315(5808), 2007, S. 115–119. PMID 17204654 Untersuchungen der Lokalisierung des Krebsproteins Ras, das in jedem dritten Tumor verändert vorliegt, deckten eine zuvor unbekannte Dynamik dieses Proteins auf.O. Rocks, A. Peyker, M. Kahms, P. J. Verveer, C. Koerner, M. Lumbierres, J. Kuhlmann, H. Waldmann, A. Wittinghofer, P. I. Bastiaens: An acylation cycle regulates localization and activity of palmitoylated Ras isoforms. In: Science. 307, 2005, S. 1746–1752. PMID 15705808M. Schmick, S. Vartak, B. Papke, M. Kovacevic, D. Truxius, L. Rossmannek, P. I. Bastiaens: KRas Localizes to the Plasma Membrane by Spatial Cycles of Solubilization, Trapping and Vesicular Transport. In: Cell. 157(2), 2014, S. 459–471. PMID 24725411 Die Identifizierung und Charakterisierung eines Hilfsproteins,A. Chandra, H. Grecco, V. Pisupati, D. Perera, L. Cassidy, F. Skoulidis, S. Ismail, C. Hedberg, M. Hanzal-Bayer, A. Venkitaraman, A. Wittinghofer, P. I. Bastiaens: The GDI-like solubilizing factor PDEδ sustains the spatial organization and signalling of Ras family proteins. In: Nat Cell Biol. 14, 2011, S. 1–13. PMID 22179043 welches für den Transport und die Verteilung von Ras in der Zelle maßgeblich verantwortlich ist, ermöglichte es, einen neuen, innovativen Ansatz in der Krebstherapie zu entwickeln.
Strukturbiochemie Die Abteilung für Strukturbiochemie (Leitung: Stefan Raunser) konzentriert sich auf strukturelle und funktionelle Analysen von biologisch und medizinisch relevanten Membranproteinen und makromolekularen Komplexen. Forschungsschwerpunkte sind die Untersuchung von molekularen Mechanismen der Muskelkontraktion und der Infektion mit bakteriellen Toxinen. Weiterhin werden Membranproteine untersucht, die maßgeblich an der Synthese, des Transportes und der Homöostase von Cholesterin im Körper beteiligt sind.