Heparine (zu ) sind körpereigene Vielfachzucker (Polysaccharide), die hemmend auf die Gerinnungskaskade wirken und daher auch therapeutisch zur Antikoagulation (Blutgerinnungshemmung) verwendet werden.AOK.de: . Chemisch gesehen handelt es sich bei diesen Polyelektrolyten um Glykosaminoglykane, bestehend aus einer variablen Anzahl von Aminozuckern mit einer molaren Masse zwischen 4.000 und 40.000 (Häufigkeitsgipfel etwa 15.000). Natürliche Heparine werden am ergiebigsten aus Dünndarmmukosa vom Schwein extrahiert.Aktories, Förstermann, Hofmann, Starke: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Urban & Fischer, S. 531. Die Gewinnung aus Rinderlungen wird seit der BSE-Epidemie nicht mehr praktiziert. Heparin wird nicht über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen und wird deshalb parenteral verabreicht, das heißt, je nach Anwendungsbereich als Spritze oder als kontinuierliche Infusion. Zur äußeren Anwendung werden Heparin-Zubereitungen als Gel oder Salbe zur unterstützenden Behandlung bei akuten Schwellungszuständen nach stumpfen Verletzungen (Blutergüssen) angeboten, (PDF; 43 kB) Aliud Pharma, April 2010. obwohl Heparin aufgrund seiner physikochemischen Eigenschaften die Haut nicht nachweisbar durchdringen und daher nicht wirksam resorbiert werden kann.Heinz Lüllmann, Klaus Mohr: Pharmakologie und Toxikologie. Arzneimittelwirkungen verstehen – Medikamente gezielt einsetzen. 17. Auflage. Georg Thieme Verlag, 2010, ISBN 978-3-13-368517-7, S. 198.
Die gerinnungshemmende Wirkung beruht darauf, dass im Blut Antithrombin III zirkuliert, ein Proteaseinhibitor, der aktivierte Gerinnungsfaktoren wie Thrombin und Faktor Xa hemmt. Heparin bindet an Antithrombin III, wodurch die Bindung an die Gerinnungsfaktoren etwa tausendfach schneller abläuft.
Heparin wird angewandt zur Prophylaxe sowie Therapie von Thrombosen und um das Gerinnen von Blutproben zu vermeiden.
Die Dosis wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben: Eine Einheit verhindert die Gerinnung von 1 ml citrathaltigem Plasma nach Zugabe von CaCl2 bei 37 °C über eine Stunde.
Geschichte Entdeckt wurde Heparin 1916 von Jay McLean, einem Mitarbeiter von William Henry Howell (1860–1945). Nachdem die US-amerikanischen Hämostaseologen William Henry Howell und Luther Emmett Holt Jr. 1918 auf diese gerinnungshemmende Substanz aufmerksam gemacht hatten und sie wegen des Vorkommens vor allem in der Leber (griechisch hepar) „Heparin“ genannt haben, wurde es in den 1920er Jahren von Howell und Charles Best näher untersucht. Howell hatte bereits am 7. April 1917 in einer Harvey Lecture auf die Untersuchungen seines Mitarbeiters McLean hingewiesen, die zur Entdeckung des „antikoagulierenden Proantithrombins“, also des Heparin, geführt hatten.Jost Benedum: Die Frühgeschichte der künstlichen Niere. In: AINS. Anästhesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie. Band 38, Nr. 11, November 2003, S. 681–688, hier: S. 686. Chemisch entschlüsselt war Heparin 1935 durch Erik Jorpes, der es 1936 in reiner Form darstellenPaul Diepgen, Heinz Goerke: Aschoff/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin. 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 65. konnte. Die erste therapeutische Anwendung von aus Rinderlunge und Schweinedarm extrahiertem Heparin erfolgte 1937 zur Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose durch Clarence CrafoordErnst Kern: Sehen – Denken – Handeln eines Chirurgen im 20. Jahrhundert. ecomed, Landsberg am Lech 2000, ISBN 3-609-20149-5, S. 63. in Stockholm. Die Markteinführung als Medikament zur Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen erfolgte dann in den 1940er Jahren.Doris Schwarzmann-Schafhauser: Heparin. In: Werner E. Gerabek, Bernhard D. Haage, Gundolf Keil, Wolfgang Wegner (Hrsg.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4, S. 570.
Einen Einschnitt erlebte die Heparinproduktion in den 1990er Jahren. Heparin wurde bis damals, insbesondere in Nordamerika, überwiegend aus dem Gewebe von Rindern gewonnen, das als Nebenprodukt der Fleischindustrie abfiel. Mit der rasanten Ausbreitung von BSE gaben immer mehr Hersteller diese Bezugsquelle auf. In der Folge konzentrierte sich die weltweite Heparinproduktion zusehends in China, wo die Substanz nun über die dort expandierenden Schweinezucht- und schlachtung bezogen wurde. Die Abhängigkeit der medizinischen Versorgung von der Fleischindustrie nahm im Zuge der Covid-19-Pandemie bedrohliche Ausmaße an. 2020 wiesen mehrere Studien die Wirksamkeit von Heparin zur Milderung schwerer Krankheitsverläufe nach, da der gerinnungshemmende Effekt der Bildung von Immunothrombosen entgegenwirkt. Zeitgleich hatte sich die Verfügbarkeit von Heparin auf dem Weltmarkt jedoch verschlechtert, da die neuerlich grassierende Schweinegrippe erhebliche Teile der chinesischen Viehbestände reduziert hatte. Die Situation verschärfte sich zusätzlich dadurch, dass weltweit Massenschlachthöfe selbst zu Corona-Hotspots wurden und zeitweise schließen mussten (wie in Deutschland die Tönnies-Werke). In weniger wohlhabenden Ländern führte die resultierende Heparinknappheit auch abseits der Covid-Behandlung zu einer verschlechterten Gesundheitsversorgung, etwa durch den Ausfall von Herzoperationen.
Struktur Natives Heparin und Depolymerisate Heparine sind variabel veresterte Glycosaminoglycane, bestehend aus jeweils abwechselnden Folgen von D-Glucosamin und einer Uronsäure (D-Glucuronsäure oder L-Iduronsäure).Wissenschaft-Online-Lexika: Eintrag zu Heparin im Lexikon der Biochemie. Abgerufen am 30. März 2009. Viele Monomereinheiten enthalten an Sauerstoff- und Stickstoffatome gebundene Sulfat-Gruppen.
Ab einer Kettenlänge von fünf Monosacchariden (drei D-Glucosamine und zwei Uronsäuren) wirken die Glykosaminoglycane gerinnungshemmend. Den Kettenbausteinen entsprechend besitzen sie viele negative Ladungen, über welche sie auch an Antithrombin III koppeln. Natives Heparin wird auch als unfraktioniertes Heparin (UFH), depolymerisierte Heparine mit mittleren relativen Molmassen unterhalb von 8000 (mit mindestens 80 % unterhalb von 8000) als niedermolekulare Heparine (NMH), englisch Low Molecular Weight Heparine (LMWH) bezeichnet.
Das arzneilich verwendete, unfraktionierte Heparin (auch Standardheparin genannt) weist eine Molmasse von 6000 bis 30.000 Dalton (Da) auf. Durch chemische oder enzymatische Spaltung und Fraktionierung werden niedermolekulare, therapeutisch verwendbare Heparine mit mittleren Molmassen um die 5000 Dalton gewonnen: Certoparin (5400 Da), Dalteparin (6100 Da), Enoxaparin (4500 Da), Parnaparin (5000 Da), Nadroparin (4300 Da), Reviparin (4400 Da) und Tinzaparin (6500 Da).E. Mutschler, G. Geisslinger, H. K. Kroemer, S. Menzel, P. Ruth: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie. 10. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2012, ISBN 978-3-8047-2898-1, S. 478 f.
Sequenz und Konformation mini|hochkant=2.1|Struktur der AT-III-bindenden Pentasaccharid-Sequenz in Heparin mini|hochkant=1.2|AT-III-bindende Pentasaccharid-Sequenz des Heparins in der SNFG-Schreibweise Das Heparinmolekül ist linear und unverzweigt und verhält sich – anders als die meisten anderen Polysaccharide – in Lösung stabartig.Barbara Mulloy: Structure and Physicochemical Characterisation of Heparin. In: Hrsg.: R. Lever, B. Mulloy, C. P. Page: Heparin – A Century of Progress. Handbook of Experimental Pharmacology. 2011, S. 77–98. . Es enthält als Hauptstrukturelemente zwei Disaccharide: eines bestehend aus N-sulfatiertem Glucosamin (ᴅ-GlcNS) und ʟ-Iduronsäure (ʟ-IdoA) und das andere aus N-acetyliertem Glucosamin (ᴅ-GlcNAc) und ᴅ-Glucuronsäure (ᴅ-GlcA). Insbesondere bei den kommerziellen Heparinen überwiegt der erstgenannte Typ, der größtenteils an den Hydroxyfunktionen am C-2 des Iduronats und am C-6 des Glucosamins sulfatiert ist (2S, 6S); am häufigsten vertreten ist das trisulfatierte Disaccharid α-ʟ-IdoA2S-(1→4)-α-ᴅ-GlcNS6S. Der Anteil an N-sulfatiertem Glucosamin beträgt ca. 80–90 %. In geringem Ausmaß kommen O-Sulfatgruppen auch am C-3 von GlcNAc vor oder unsubstituerte Aminogruppen.Pernilla Carlsson, Lena Kjellén: Heparin Biosynthesis. In: Heparin – A Century of Progress. Handbook of Experimental Pharmacology. 2011, S. 23–41. .
Als Teilstruktur mit hoher Bindungsaffinität für Antithrombin III (AT III) wurde 1982 die Pentasaccharid-Sequenz α-ᴅ-GlcANAc6S-β-ᴅ-GlcA-α-ᴅ-GlcNS3S6S-α-ʟ-IdoAS2-α-ᴅ-GlcNS6S identifiziert.L. Thunberg, G. Bäckström, U. Lindahl: Further characterization of the antithrombin-binding sequence in heparin. In: Carbohydrate Research. 1982, Band 100, Nummer 1, S. 393–410. doi:10.1016/S0008-6215(00)81050-2. Die 3-O-Sulfatierung am mittleren Glucosamin hat sich als entscheidend für die gerinnungshemmende Wirkung von Heparin erwiesen.Trevor W. Barrowcliffe: History of Heparin. In: Hrsg.: R. Lever, B. Mulloy, C. P. Page: Heparin – A Century of Progress. Handbook of Experimental Pharmacology. 2011, S. 3–22. .
Die ʟ-Iduronateinheit ist, anders als viele Hexopyranosen, nicht nur in einer Sessel-Form ihres sechsgliedrigen Rings stabil, sondern existiert in einem dynamischen Gleichgewicht verschiedener Ringkonformationen.Dino R. Ferro, Augusto Provasoli, Massimo Ragazzi, Giangiacomo Torri, Benito Casu, Giuseppe Gatti, J.‐C. JACQUINET, Pierre Sînaÿ, Maurice Petitou, J Choay: Evidence for conformational equilibrium of the sulfated L-iduronate residue in heparin and in synthetic heparin mono- and oligo-saccharides: NMR and force-field studies. In: Journal of the American Chemical Society. 1986, Band 108, Nummer 21, S. 6773–6778 . NMR-spektroskopische Untersuchungen zeigten, dass bei der 2-O-Sulfo-α-ʟ-iduronsäure (ʟ-IdoA2S) die Sesselform 1C4 (chair) und die Twist-Form 2SO (skew boat, „verdrehtes-Boot“) dominieren. Die Sulfat-Substitution der Zuckereinheiten beeinflusst die Gesamtkonformation von Heparin nur mäßig, wirkt sich jedoch beträchtlich auf das Konformationsgleichgewicht der ʟ-Iduronsäure aus. Die Ringbeweglichkeit der ʟ-Iduronsäureeinheit wird als ursächlich für das breite Spektrum an spezifischen Proteinwechselwirkungen von Heparin angesehen.Ishan Capila, Robert J. Linhardt: Heparin-Protein Interactions. In: Angewandte Chemie International Edition. 2002, Band 41, Nummer 3, S. 390–412. .
Biosynthese Heparin wird primär nicht im Bindegewebe gebildet, sondern fast nur in Mastzellen und dort gespeichert.
Wirkungsmechanismus Sowohl NMH als auch UFH binden Antithrombine, vor allem Antithrombin III (AT III). Der daraus resultierende Komplex wird Sofortinhibitor genannt und beschleunigt die Inaktivierung von aktivierten Gerinnungsfaktoren um das Tausendfache. NMH inaktiviert vornehmlich den Prothrombinasekomplex, bestehend aus aktiviertem Faktor X (Stuart-Prower-Faktor), aktiviertem Faktor V (Proakzelerin), Calciumionen und Phospholipiden. UFH inaktiviert neben dem Prothrombinasekomplex auch den aktivierten Faktor II = Thrombin. Insofern erklärt sich die schneller gerinnungshemmende Wirkung von UFH gegenüber NMH.
Des Weiteren werden die Faktoren IX (Antihämophilie Faktor B bzw. Christmas-Faktor), XI (Rosenthal-Faktor) und XII (Hagemann-Faktor) inaktiviert. Die fibrinolytisch aktive Serinprotease Kallikrein wird außerdem aktiviert. Ein weiterer Wirkmechanismus besteht darin, dass das Polyanion Heparin Ca-Ionen bindet, die Verminderung von Ca-Ionen ist gerinnungshemmend.
Pharmakokinetik