Influenza-A-Virus H5N1 (A/H5N1) bezeichnet einen Subtyp des Influenza-A-Virus (Spezies Alphainfluenzavirus influenzae) aus der Familie der Orthomyxoviren.Negative Sense RNA Viruses: Orthomyxoviridae, in: ICTV 9th Report (2011) Dieses Virus ist der Erreger einer gemeinsprachlich als Vogelgrippe bezeichneten Viruskrankheit. Einige Varianten des Erregers werden zu den hoch pathogenen aviären („von Vögeln stammenden“) Influenza-Viren (HPAIV) gestellt. Zu diesen Varianten gehört insbesondere der zunächst in China aufgetretene sogenannte Asia-Typ, der als besonders virulent gilt und mehrfach auch auf den Menschen übergegangen ist (→Fallzahlen). In der zunächst minder pathogenen Form ist das Virus bereits seit 1959 bekannt,siehe Vogelgrippe H5N1#Übertragungswege von Tier zu Tier und Verbreitung von H5N1 alle sich ab 1997 weltweit verbreitenden hochpathogenen H5N1-Varianten haben einen gemeinsamen „Vorfahren“ in der 1996 gesicherten Virusprobe A/Goose/Guangdong/1/96.Josanne H. Verhagen et al.: How a virus travels the world. In: Science, Band 347, Nr. 6222, 2015, S. 616–617; doi:10.1126/science.aaa6724 ().Xiyan Xu et al.: Genetic characterization of the pathogenic Influenza A/Goose/Guangdong/1/96 (H5N1) Virus: Similarity of its hemagglutinin gene to those of H5N1 viruses from the 1997 outbreak in Hong Kong. In: Virology, Band 261, 1999, S. 15–19; Volltext (PDF, )
Informationen über weitere Influenza-Viren, die ebenfalls unter Geflügel verbreitet sind, siehe unter Geflügelpest und in der Liste von Subtypen des Influenza-A-Virus; zur weltweiten Ausbreitung seit 2004 siehe Vogelgrippe H5N1.
Besondere Merkmale Wie bei allen anderen Influenzaviren auch, kodieren die acht Genomsegmente dieses Subtyps zehn oder elf virale Proteine: Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA), Nukleoprotein (NP), die Matrixproteine (M1) und (M2), die Polymerase Proteine (PB1), (PB2) und (PA), die Nichtstrukturproteine (NS1) und (NS2) und vereinzelt auch PB1-F2. Drei der acht Gensegmente (M, NS und PB1) codieren durch alternatives Spleißen für jeweils zwei Proteine. Das NS-Segment enthält das NS-Gen, aus welchem die beiden Nichtstrukturproteine (NS1) und (NS2) gebildet werden, während aus dem M-Segment die Matrixproteine 1 und 2 und aus dem PB1-Segment PB1 und PB1-F2 gebildet werden. mini|185px|Virion des Influenza A/H5N1
Verschiedene Mutationen in Genen des Influenzavirus H5N1 wurden in Bezug auf die im Vergleich zu anderen Influenzaviren erhöhte Pathogenität beschrieben. Influenzaviren vom Serotyp H5N1 können nach ihrer Pathogenität in niedrigpathogene aviäre Influenzaviren (, LPAI) und hochpathogene aviäre Influenzaviren () eingeteilt werden. Eine charakteristische Eigenschaft der HPAI ist die multibasische Schnittstelle () im Hämagglutinin, die eine proteolytische Aktivierung der Fusionsdomäne und somit die Penetration der Wirtszelle erleichtert.Yoshi Kawaoka, Robert G. Webster: Sequence requirements for cleavage activation of influenza virus hemagglutinin expressed in mammalian cells. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. Band 85, Nummer 2, Januar 1988, S. 324–328, . PMID 2829180. . Manche H5N1-Subtypen führen bei einer Infektion zu einer übermäßigen Aktivierung der angeborenen Immunantwort durch das Hämagglutinin (HA5), einzelsträngige und doppelsträngige virale RNA,S. Fukuyama, Y. Kawaoka: The pathogenesis of influenza virus infections: the contributions of virus and host factors. In: Current Opinion in Immunology. Band 23, Nummer 4, August 2011, S. 481–486, . doi:10.1016/j.coi.2011.07.016. PMID 21840185. . was sich in einer verstärkten Ausschüttung von Zytokinen durch Immunzellen äußert und als Zytokinsturm bezeichnet wurde.I. Ramos, A. Fernandez-Sesma: Innate immunity to H5N1 influenza viruses in humans. In: Viruses. Band 4, Nummer 12, Dezember 2012, S. 3363–3388, . PMID 23342363. . Die Mutation I227S im Hämagglutinin wurde mit einer erhöhten Pathogenität in Mäusen assoziiert.M. Hatta, P. Gao, P. Halfmann, Y. Kawaoka: Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses. In: Science. Band 293, Nummer 5536, September 2001, S. 1840–1842, . doi:10.1126/science.1062882. PMID 11546875. Die Änderung von Glykosylierungen im Hämagglutinin kann die Replikation erleichtern.E. de Wit, Y. Kawaoka, M. D. de Jong, R. A. Fouchier: Pathogenicity of highly pathogenic avian influenza virus in mammals. In: Vaccine. Band 26 Suppl 4, September 2008, S. D54–D58, . PMID 19230161. . Eine in manchen H5N1-Viren beobachtete Mutation in der Neuraminidase (H274Y) führt zu einer Resistenz gegen Oseltamivir.Q. M. Le, M. Kiso, K. Someya, Y. T. Sakai, T. H. Nguyen, K. H. Nguyen, N. D. Pham, H. H. Nguyen, S. Yamada, Y. Muramoto, T. Horimoto, A. Takada, H. Goto, T. Suzuki, Y. Suzuki, Y. Kawaoka: Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. In: Nature. Band 437, Nummer 7062, Oktober 2005, S. 1108, . doi:10.1038/4371108a. PMID 16228009. Manche Varianten des PB1-F2 (Mutante N66S) führen verstärkt zur Apoptose in infizierten Zellen.G. M. Conenello, D. Zamarin, L. A. Perrone, Terence Tumpey, Peter Palese: A single mutation in the PB1-F2 of H5N1 (HK/97) and 1918 influenza A viruses contributes to increased virulence. In: PLoS pathogens. Band 3, Nummer 10, Oktober 2007, S. 1414–1421, . doi:10.1371/journal.ppat.0030141. PMID 17922571. . An einem Ende des NS-Gens befindet sich ein Abschnitt, der vermutlich mit über die Heftigkeit eines Infektionsverlaufs entscheidet. Änderungen in diesem Genabschnitt führen zu einer Variation in einem variablen Bereich auf dem NS1-Protein. Bei A/H5N1 besitzt dieser variable Proteinbereich eine Struktur, die sich besonders beim Menschen sehr effektiv an sogenannte PDZ-Domänen (spezieller Teilbereich von Zellproteinen) bindet und dadurch die Signalübermittlung in den Zellen besonders stark stört. Eine derartige Störung der Signalübermittlung bewirkt dann eine Überstimulation des Immunsystems, bei der viele Entzündungsbotenstoffe ausgeschüttet werden.
In einer Studie, die Mitte März 2006 in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht wurde,Kyoko Shinya et al.: Avian flu: Influenza virus receptors in the human airway. In: Nature, Band 440, S. 435–436; doi:10.1038/440435a argumentierten Forscher, dass sich A/H5N1 im Gegensatz zu den humanen Influenzaviren an Rezeptoren binde, welche sich bei Mensch und Tier vor allem in den Lungenbläschen befinden, aber kaum in den oberen Atemwegen. Dies sei der Grund, dass bisher eine Mensch-zu-Mensch-Übertragung sehr selten auftritt, da bei einer so genannten Tröpfcheninfektion überwiegend Substanzen aus Hals und Rachen über die Atemluft verbreitet werden. Gleichzeitig ist die Vermehrung im unteren Lungenbereich teilweise für den schwereren Krankheitsverlauf und die erhöhte Letalität bei Menschen verantwortlich.C. Korteweg, J. Gu: Pathology, molecular biology, and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) infection in humans. In: The American journal of pathology. Band 172, Nummer 5, Mai 2008, S. 1155–1170, . doi:10.2353/ajpath.2008.070791. PMID 18403604. . Weiterhin wurden Mutationen beschrieben, die gehäuft in Menschen oder in Vögeln auftreten und die Replikation im jeweiligen Wirt erleichtern.
Umweltstabilität Je nach Temperatur ist die Umweltstabilität (Tenazität) der Influenzaviren und damit auch des Subtyps A/H5N1 mit all seinen weiteren Varianten relativ gering im Vergleich zu anderen Viren. Bei einer normalen sommerlichen Tagestemperatur von etwa 20 °C können an Oberflächen angetrocknete Viren in der Regel zwei bis acht Stunden überdauern. Bei 22 °C überstehen sie sowohl in Exkrementen wie auch in Geweben verstorbener Tiere und in Wasser mindestens vier Tage, bei einer Temperatur von 0 °C mehr als 30 Tage, und in Eis sind sie nahezu unbegrenzt infektionsfähig. Oberhalb der Körpertemperatur verringert sich allerdings die Umweltstabilität auch von A/H5N1 sehr deutlich. Bei 56 °C werden die Viren innerhalb von 3 Stunden und bei 60 °C innerhalb von 30 Minuten inaktiviert.Handreichung für Krankenhäuser und niedergelassene Ärzte: Infektionen des Menschen mit aviären Influenzaviren. Maßnahmen und Vorgehen. (PDF; 1,7 MB), Bayerisches Landesamt für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (Hrsg.), 3. Ausgabe vom 15. März 2006, Erlangen 2006, S. 5 Ab 70 °C werden die Viren zerstört und verlieren damit auch endgültig ihre Infektiosität.Was ist Vogelgrippe? Grundlagen. Auf: lungeninformationsdienst.de, Dump vom 25. März 2018
Klassifikation der Subtypen mini|240px|3D-Modell eines Influenzavirus
Die Influenzaviren gehören taxonomisch zur Familie der Orthomyxoviridae, die fünf Gattungen umfasst: Influenza-A, Influenza-B, Influenza-C, Thogotovirus und Isavirus. Vögel werden nur von Influenza-A-Viren und deren Varianten bzw. Subtypen befallen.
Durch ständige Genveränderungen (Mutationen) entstehen fortwährend neue Varianten der Grippeviren. Diese werden nach bestimmten Oberflächeneigenschaften in Subtypen eingeteilt. Bisher wurden serologisch 16 H-Untertypen und 9 N-Untertypen erkannt. Der Subtyp A/H5N1 etwa hat auf seiner Oberfläche die Variante 5 des Hämagglutinins (H5) sowie die Variante 1 der Neuraminidase (N1). Diese Untertypen befallen üblicherweise jeweils nur bestimmte Wirte, während sie von einer weiteren Anzahl an Infektionsvektoren verbreitet werden können, ohne dass diese Tiere erkranken. Der Subtyp A/H5N1 ist im Menschen aggressiver als A/H7N7 oder SARS.
Innerhalb des Subtyps A/H5N1 werden zudem weitere Kladen () unterschieden, die weiter in die einzelnen Stämme unterteilt sind und sich in ihrer relativ hohen Virulenz teilweise deutlich unterscheiden. Besonders die asiatische H5N1-Variante (A/Vietnam/H5N1/1203/2004) ist durch ihre gesteigerte Aggressivität und Pathogenität aufgefallen. Einer Hongkonger Forschergruppe zufolge setzt diese Variante in besonders starkem Maße vor allem in der Lunge bestimmte entzündungsfördernde Stoffe (Zytokine, speziell Interleukin-6) frei, die normalerweise ganz allgemein die Immunantwort des Körpers gegen eingedrungene Erreger aktivieren. Diese übermäßige (exzessive) Zytokinfreisetzung () führt jedoch zu einer Überreaktion des Immunsystems und damit zu einer zusätzlichen Immunpathogenese durch die Zerstörung vor allem des Lungengewebes und in der Regel rasch zu einem schweren toxischen Schock und zu Multiorganversagen.
Im Frühjahr 2008 gab die Weltgesundheitsorganisation (WHO) ein neues, einheitliches Regelwerk für die Benennung der H5N1-Stämme bekannt.cdc.gov vom 7. Juli 2008: Towards a unified nomenclature system for the highly pathogenic H5N1 avian influenza viruses.Siehe dazu auch: who.int vom Oktober 2011: Updated unified nomenclature system for the highly pathogenic H5N1 avian influenza viruses. So soll künftig der Fundort nicht mehr Bestandteil des Namens sein; seitdem wird beispielsweise der Fujian-Stamm als Clade 2.3.4 bezeichnet und der Qinghai-Stamm als Clade 2.2. Ziel des Regelwerks ist vor allem eine leichtere internationale Verständigung über die zahlreichen Varianten von A/H5N1.www.who.int (PDF; 42 kB) (PDF): Antigenic and genetic characteristics of H5N1 viruses and candidate H5N1 vaccine viruses developed for potential use as pre-pandemic vaccines.
Nachweismethoden Zum Nachweis von A/H5N1 kommt in der Regel eine abgestufte virologische Diagnostik zum Einsatz.
So stehen Schnelltests zum Nachweis von Influenza-A-Viren zur Verfügung, die auch in der Lage sind, A/H5N1-Viren zu erkennen. Als Untersuchungsmaterial werden hierfür Nasen- und Rachenabstriche genommen. Erste Ergebnisse liegen dann innerhalb von 20 bis 30 Minuten vor.
Unter Verwendung der für die Serologie geläufigen Antikörper können mit Hilfe von Sekundärantikörpern, die mit kolloidalen Goldpartikeln markiert wurden, die Serotypen im Transmissionselektronenmikroskop ebenfalls in weniger als einer halben Stunde unterschieden werden.