Gilteritinib (Handelsname der Herstellerfirma Astellas: Xospata) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie (AML), die eine FLT3-Mutation aufweist, eingesetzt wird. Etwa 20 bis 30 Prozent aller Patienten mit AML weisen Mutationen im Gen für die Tyrosinkinase FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3) auf. Am 21. September 2018 wurde Gilteritinib in Japan zur Behandlung der rezidivierten oder therapierefraktären FLT3-mutierten AML zugelassen. Am 28. November 2018 folgte die Zulassung durch die FDA in den Vereinigten Staaten und am 24. Oktober 2019 die durch die EMA in Europa jeweils für dieselbe Indikation. Gilteritinib war nach Midostaurin der zweite Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Behandlung der FLT3-mutierten AML zugelassen wurde.
Pharmakologie Gilteritinib ist ein kompetitiver (d. h. reversibler) Hemmstoff vor allem der beiden Tyrosinkinasen FLT3 und AXL. Nach peroraler Aufnahme wird nach zwei bis sechs Stunden das Maximum der Wirkstoffkonzentration im Blut erreicht. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 113 Stunden, weswegen der Wirkstoff in der Regel nur einmal täglich eingenommen werden muss. Die Elimination geschieht vorwiegend über den Stuhl. Die Substanz wird größtenteils über das Cytochrom-CYP3A4-System der Leber metabolisiert, was unter Umständen klinisch beachtet werden muss, weil starke Cytochrom-CYP3A4-Inhibitoren, wie beispielsweise die Antimykotika Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, und Fluconazol sowie -Induktoren wie das Antibiotikum Rifampicin die Halbwertzeit beeinflussen können, so dass die Gilteritinib-Dosis gegebenenfalls angepasst werden muss. Pharmakokinetische Studien fanden hier allerdings keinen sehr großen Effekt.
Therapiestudien Verglichen zu Midostaurin besitzt Gilteritinib eine größere Selektivität und stärkere Hemmwirkung bezogen auf FLT3-Mutationen. Genauso wie Midostaurin hemmt es die FLT3-Längenmutation (FLT3-LM oder „interne Tandem-Duplikation“, FLT3-ITD) und auch die FLT3-D835-Mutation (FLT3-TKD).
Die 2017 publizierte Phase-I/II-CHRYSALIS-Studie evaluierte die Verträglichkeit von Gilteritinib. Insgesamt war die Verträglichkeit gut bei einer maximal tolerierten Dosis von 300 mg täglich. Bei höheren Dosen bis 450 mg traten Diarrhoe und Leberwerterhöhungen auf. In der Phase-III-ADMIRAL-Studie, die zur Zulassung des Medikaments führte, erhielten 371 Patienten mit rezidivierter oder therapierefraktärer FLT3-mutierter AML entweder 120 mg Gilteritinib täglich oder einer Chemotherapie nach Wahl des jeweilig behandelnden Arztes. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,8 Monaten war das mediane Überleben in der Gilteritinib-Gruppe signifikant besser als in der Chemotherapie-Gruppe (9,3 Monate gegenüber 5,6 Monaten; p < 0.001).
Einzelnachweise
Kategorie:Tyrosinkinase-Inhibitor Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Piperazin Kategorie:Methylamin Kategorie:Piperidin Kategorie:Anisidin Kategorie:Pyrimidin Kategorie:Aromatisches Carbonsäureamid Kategorie:Alkylsubstituierter Heteroaromat Kategorie:Oxan