Daraxonrasib ist ein Arzneistoff der RAS-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im Ras-Gen entwickelt wurde. Im August 2026 wurde er in den USA zur Behandlung des metastasierten duktalen Pankreasadenokarzinoms (mPDAC) zugelassen (Handelsname Rasonque, Hersteller Revolution Medicines), einer fortgeschrittenen Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs mit hoher Sterblichkeitsrate. Die Hemmung von Wildtyp- und mutierten Varianten von KRAS, NRAS und HRAS durch Daraxonrasib führt zu einer Unterdrückung des Tumorwachstums und zur Apoptose. Der Wirkstoff hatte von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA im Jahr 2025 den Status eines „Breakthrough Therapy“ (bahnbrechende Therapie). In der EU ist er als Orphan-Arzneimittel eingestuft.
Eigenschaften Daraxonrasib ist ein oral wirksamer und multiselektiver RAS(ON)-Inhibitor. Im Gegensatz zu herkömmlichen RAS-Inhibitoren bindet es zunächst an das chaperonähnliche Protein Cyclophilin A, um einen Komplex zu bilden, der sich dann unabhängig von der treibenden Mutation an die aktive, GTP-gebundene Form von RAS anlagert. Diese Wechselwirkung blockiert die Bindung nachgeschalteter Effektoren und hemmt die onkogene Signalübertragung. Daraxonrasib wirkt als nicht-kovalenter Inhibitor, der ursprünglich aus Sanglifehrin A entwickelt wurde und über eine Cyclophilin-A-Bindungsregion sowie eine RAS-Bindungsregion verfügt, wodurch er als Gerüst für einen Tri-Komplex fungieren kann, der die RAS-Effektor-Bindungsstellen blockiert. Daraxonrasib zeigte eine starke Antikrebswirkung in RAS-abhängigen Zelllinien, insbesondere in solchen, die Mutationen am Codon 12 von KRAS aufweisen. Bemerkenswert ist, dass die orale Verabreichung im Tiermodell gut vertragen wurde und in Studien an Mäusen mit KRASG12X-Xenotransplantatmodellen bei verschiedenen Tumorarten zu einer deutlichen Tumorregression führte.
Daraxonrasib wird zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren mit KRAS-G12X-Mutationen getestet, insbesondere des metastasierten duktalen Pankreasadenokarzinoms (PDAC). Bauchspeicheldrüsenkrebs, der von allen soliden Tumoren die höchste Sterblichkeitsrate aufweist, weist eine KRAS-Mutationsrate von etwa 90 % auf.
Klinische Studien Im Jahr 2026 wurde eine klinische Phase-3-Studie (RASolute 302) mit Daraxonrasib abgeschlossen, um die Wirksamkeit in der Behandlung des PDAC im Vergleich zur Standard-Chemotherapie zu bewerten. Die Studie erreichte alle primären und wichtigen sekundären Endpunkte, einschließlich des progressionsfreien Überlebens. Das Unternehmen berichtete im April 2026 in einer Pressemitteilung von einer medianen Überlebenszeit von 13,2 Monaten unter Daraxonrasib gegenüber 6,7 Monaten unter Standard-Chemotherapie. Das Sterberisiko wurde um 60 % gesenkt. Die Ergebnisse wurden im Mai 2026 im New England Journal of Medicine publiziert.
Die Daten einer offenen Phase-1/2-Studie zur Sicherheit wurden ebenfalls im Mai 2026 veröffentlicht. Die Patienten mit RAS-mutiertem fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden in Zweit- oder Mehrlinie mit Daraxonrasib behandelt. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 96 % der behandelten Patienten auf, darunter bei 30 % Ereignisse ab Schweregrad 3 (schwerwiegend oder medizinisch bedeutsam, jedoch nicht unmittelbar lebensbedrohlich). Unerwünschte Ereignisse, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, umfassten Hautausschlag, Durchfall, Übelkeit, Stomatitis oder Mukositis, Erbrechen und Müdigkeit.
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Einzelnachweise
Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Onkologie Kategorie:Orphan-Arzneimittel Kategorie:Piperazin Kategorie:Methylamin Kategorie:Pyridin Kategorie:Methoxyverbindung Kategorie:Indol Kategorie:Alkylsubstituierter Heteroaromat Kategorie:Carbonsäureester Kategorie:Diazinan Kategorie:Propansäureamid Kategorie:Thiazol Kategorie:Makrocyclische Verbindung Kategorie:Carbonsäureamid Kategorie:Cyclopropan