Methioninsulfoximin (MSO) ist eine chemische Verbindung aus der Stoffgruppe der Sulfoximine und ein Derivat der Aminosäure Methionin.
Geschichte In den 1940er Jahren wurde beobachtet, dass im Agene-Verfahren mit Stickstofftrichlorid gebleichtes Weizenmehl beim Verzehr eine toxische Wirkung auf Hunde ausübt und zu einer als Werwolf-Syndrom bezeichneten neurologischen Erkrankung führt. 1950 wurde Methioninsulfoximin als Auslöser für diese Erkrankung isoliert und identifiziert. Diese Verbindung war der erste beschriebene Vertreter der Sulfoximine. Durch Derivatisierung der Verbindung mit Pikrinsäure und fraktionierte Kristallisation der Pikrate konnten zwei diastereomere Formen der Verbindung separiert werden.
Darstellung Methioninsulfoximin kann durch die Reaktion von Methionin mit Natriumazid in Gegenwart von Schwefelsäure in Chloroform als Lösungsmittel hergestellt werden:
Eine Synthese unter milderen Bedingungen, bei der die Imidierung und Oxidation des Schwefels in einer Ein-Topf-Reaktion erfolgt, geht von einem geschützten Methionin aus. Die Carbonsäurefunktion ist dabei als tert-Butylester und die Aminogruppe mit einer tert-Butyloxycarbonylgruppe (Boc-Schutzgruppe) geschützt. Zunächst erfolgt die Iminierung des Schwefelatoms durch die photolytsiche Umsetzung mit 3-Methyl-1,4,2-dioxazol-5-on in Gegenwart eines Ruthenium-Katalysators, anschließend die Oxidation mit Natriumperiodat in Dichlormethan. Die abschließende Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt mit konzentrierter Salzsäure.
Vorkommen 1985 wurde das natürliche Vorkommen von Methioninsulfoximin als Toxin in der auf Madagaskar vorkommenden Pflanzenart Cnestis glabra aus der Pflanzenfamilie Connaraceae nachgewiesen. Die Untersuchung der Kristallstruktur zeigt, dass das natürlich vorkommende Methioninsulfoximin aus dem (2S,SS)-Isomer besteht.
Eigenschaften Methioninsulfoximin ist ein Neurotoxin, das bei mehreren Säugetierarten wie beispielsweise Affen, Hunden, Katzen und Ratten Krämpfe auslöst und außerdem das Wachstum verschiedener lebender Organismen hemmt. Die Verbindung inhibiert sowohl irreversibel die Glutaminsynthetase als auch die γ-Glutamylcystein-Synthetase, ein essentielles Enzym bei der Biosynthese von Glutathion. Durch die Wechselwirkung der beiden Synthetasen mit Methioninsulfoximin und Adenosintriphosphat (ATP) bildet sich Methioninsulfoximinphosphat, das stark an die aktiven Zentren dieser Enzyme bindet und sie inhibiert.
Neben dem Kohlenstoffatom in der 2-Position ist auch das Schwefelatom bei Methioninsulfoximin ein Asymmetriezentrum. Somit gibt es vier Stereoisomere, zwei chirale Diastereomere:
Die vom D-Methionin (R-Methionin) abgeleiteten Diatereomere zeigen keine biologische Aktivität. Weitere biologische Untersuchungen der beiden vom L-Methionin (s-Methionin) abgeleiteten Diatereomere ergeben, dass nur das (2S,SS)-Isomer biologisch aktiv ist.
Forschung In Tierversuchen senkte die Verabreichung von Methioninsulfoximin (MSO) die Glutamin- und Glutathion(GSH)-Spiegel im Gewebe. Insbesondere das Isomer L-Methionin-(S)-sulfoxim inhibiert sowohl die Glutaminsynthetase als auch die γ-Glutamylcystein-Synthetase. GSH ist ein wichtiges Element der Tumorresistenz. An einer Reihe von Zelllinien, die verschiedenen zytotoxischen Wirkstoffen ausgesetzt wurden, konnte gezeigt werden, dass die Therapieempfindlichkeit durch die Senkung des intrazellulären GSH-Spiegels erhöht wird. Vom Methioninsulfoximin ausgehend wurden verschiedene Analoga, in denen die Methylgruppe – um eine bessere Spezifität zu erreichen – durch eine andere Alkyleinheit ersetzt war, auf ihre Wirkung auf die Synthetasen untersucht. Es zeigte sich, dass Buthioninsulfoximin ein spezifischer und kompetitiver Inhibitor von γ-Glutamylcystein-Synthetase ist. Sie wird im Vergleich zu Methioninsulfoximin etwa 100fach stärker inhibiert, während mit der Glutaminsynthetase keine messbare Wechselwirkung stattfindet.
Einzelnachweise
Externe Links zu erwähnten Verbindungen
Kategorie:Butansäure Kategorie:Alpha-Aminosäure Kategorie:Organoschwefelverbindung Kategorie:Schwefel-Sauerstoff-Verbindung Kategorie:Schwefel-Stickstoff-Verbindung