Pharmakologische Daten Verabreichungsweg Oral (Einnahme) Bioverfügbarkeit > 80 % Plasmaeiweißbindung 82 % Maximaler Plasmaspiegel innerhalb von 3 Stunden Halbwertszeit 8,2-11,4 Stunden (DTBZ, α-HTBZ, β-HTBZ) Metabolisierung Carbonylreduktase, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, Phase-II-Reaktionen Ausscheidung Phase-I- und Phase-II-Metabolismus (59 %); unverändert über Fäzes (26 %) und Nieren (13 %)
Deutetrabenazin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antihyperkinetika. Unter dem Namen Austedo ist er zur Behandlung von hyperkinetischen Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington sowie von Spätdyskinesien zugelassen. Spätdyskinesien sind eine bekannte späte Nebenwirkung bestimmter Antipsychotika und äußern sich in stereotypen Bewegungsstörungen wie beispielsweise Kau- und Schmatzbewegungen oder Grimassieren. Die Verabreichung von Deutetrabenazin erfolgt oral (Einnahme).
Chemisch handelt es sich um eine partiell deuterierte Variante des Tetrabenazins mit verbesserter Pharmakokinetik. Die Verträglichkeit soll günstiger sein.
Eigenschaften Deutetrabenazin ist ein Isotopolog des Tetrabenazins, bei dem sechs Wasserstoffatome durch Deuterium (2H) substituiert sind. Der Wirkstoff ist ein weißes bis leicht gelbliches kristallines Pulver, das schwer löslich in Wasser und löslich in Ethanol ist. Das Molekül enthält zwei chirale Zentren. Die medizinisch verwendete Form ist das Racemat aus (R,R)- und (S,S)-Form.
Das Racemat aus (R,S)- und (S,R)-Form ist beschrieben.
Wirkungsmechanismus Nach der Einnahme wird Deutetrabenazin in der Leber rasch und umfänglich in seine Metaboliten deuteriertes α-Dihydrotetrabenazin (α-deuHTBZ) und deuteriertes β-Dihydrotetrabenazin (β-deuHTBZ) verstoffwechselt, die ebenfalls pharmakologisch wirksam sind. Sie wirken als reversible Inhibitoren des vesikulären Monoamintransporters 2 (VMAT2). In der Folge kommt es zu einer verringerten Aufnahme von Monoaminen (Dopamin, Serotonin, Noradrenalin, Histamin) in die synaptischen Vesikel, die dadurch in leer werden. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt, aber es wird angenommen, dass durch die Neurotransmitter-Verarmung in dopaminergen Regionen die Signalübertragung gedämpft wird. Hyperkinetische, extrapyramidal-motorische Bewegungsstörungen, die charakteristisch für tardive Dyskinesien und für die Chorea Huntington sind, werden gemindert.
Die Hauptwege in der Biotransformation von Deutetrabenazin zeigt die Abbildung. Aus Studien zur Biotransformation von Tetrabenazin (nicht deuteriertes Molekül) war bereits bekannt, dass die vier zunächst entstehenden HTBZ-Metaboliten sich hinsichtlich der Menge ihres Vorkommens und ihrer pharmakologischen Potenz unterscheiden. So sind [−]-α-HTBZ und [+]-β-HTBZ reichlich, [−]-β-HTBZ und [+]-α-HTBZ hingegen geringfügig vorkommende Metaboliten. Die VMAT2-Hemmung wird hauptsächlich auf das hochselektive [+]-β-HTBZ zurückgeführt. Der zweite vermehrt vorkommende Metabolit [−]-α-HTBZ wirkt weniger stark inhibierend auf den VMAT2 und zeigt hohe Affinität zu anderen ZNS-relevanten Zielstrukturen.
Daten aus Bindungs-Assays zeigen, dass deuterierte und nicht-deuterierte α-HTBZ- und β-HTBZ-Metaboliten ähnliche Bindungsaffinitäten für VMAT2 aufweisen und dass die [+]-Enantiomere von α-deuHTBZ und β-deuHTBZ mit signifikant niedrigeren Ki- und IC50-Werten im Vergleich zu den [−]-Enantiomeren die pharmakologisch aktiven Komponenten darstellen. Deutetrabenazin selbst ist aufgrund seines schnellen Metabolismus und seiner geringen klinischen Exposition nicht als aktive Komponente anzusehen. Außer an Sigma- und Serotonin-5-HAT7-Rezeptoren zeigten deuteriertes α- und β-HTBZ keine Wirkung an sekundären Zielmolekülen. Insgesamt wurden 22 Metaboliten von Deutetrabenazin identifiziert.
mini|hochkant=1.7|Vergleichender Verlauf der Plasmaspiegel der Hauptmetaboliten nach oraler Verabreichung von Tetrabenazin oder Deutetrabenazin; Gabe jeweils im Nüchternzustand (nach Schneider (2021), schematisch, modifiziert)
Die Einführung von Deuterium in DTBZ schwächt die Demethylierung der HTBZ-Metaboliten durch menschliches CYP2D6 ab, ohne die Resorption, Verteilung oder Ausscheidung zu beeinflussen. Die Plasmahalbwertszeit und die Bioverfügbarkeit sind erhöht im Vergleich zu Tetrabenazin. Für den therapeutischen Effekt reicht eine niedrigere Dosis im Vergleich zu Tetrabenazin. Die Retardierung der Arzneiform reduziert die Dosierung auf eine einmal tägliche Gabe.
Medizinische Verwendung Anwendungsgebiete Zugelassene Anwendungsgebiete umfassen die Behandlung mäßiger bis schwerer tardiver Dyskinesien bei Erwachsenen (USA, AU, EU) sowie hyperkinetischer Bewegungsstörungen bei Chorea Huntington (USA, AU, nicht in der EU). Die erforderliche Dosis wird durch Auftitrieren ermittelt.
Unerwünschte Wirkungen und Anwendungsbeschränkungen Als häufigste Nebenwirkungen wurden Schläfrigkeit (Somnolenz), Durchfall, Mundtrockenheit und Ermüdung beobachtet. Somnolenz kann zu Beginn der Behandlung häufiger auftreten und mit Fortdauer der Behandlung abnehmen. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren Depression und dysthyme Störung. Nicht angewendet werden darf Deutetrabenazin bei Leberfunktionsstörung oder gleichzeitig mit einer Behandlung mit Reserpin, MAO-Hemmern oder anderen VMAT2-Hemmern. In den USA ist die Anwendung bei suizidalen Patienten kontraindiziert. Deutetrabenazin kann das QTc-Intervall verlängern, was bei entsprechend disponierten Patienten oder der gleichzeitigen Behandlung mit anderen QTc-Intervall-verlängernden Arzneimitteln relevant sein kann. Aufgrund der Verstoffwechselung durch CYP2D6 können Wechselwirkungen auftreten, wenn gleichzeitig eine Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren wie bspw. Chinidin, Paroxetin, Fluoxetin oder Bupropion erfolgt. Es kann dann eine Verringerung der Deutetrabenazin-Dosis erforderlich werden. Andere dopaminerge Wirkstoffe können die Wirkung von Deutetrabenazin verringern.
Da nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung bei Schwangeren und keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf schädliche Wirkungen auf den Fetus vorliegen, ist aus Vorsichtsgründen eine Anwendung von Deutetrabenazin während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht empfehlenswert. Ob Deutetrabenazin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.
Klinische Prüfung Die therapeutische Wirksamkeit bei tardiven Dyskinesien wurde in zwei 12-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien an erwachsenen Patienten gezeigt. Die abnormen Bewegungen wurden anhand der Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) beurteilt. Der primäre Endpunkt in den Studien war die Veränderung des AIMS-Scores. In der Studie AIM-TD erhielten 222 (intent to treat) Patienten 12, 24 oder 36 mg Deutetrabenazin täglich oder Placebo. In den Dosierungen 24 und 36 mg täglich führte Deutetrabenazin zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung der tardiven Dyskinesie bei guter Sicherheit und Verträglichkeit. In der Studie ARM-TD bekamen 113 (intent to treat) Patienten täglich Placebo oder Deutetrabenazin, beginnend mit 12 mg täglich, die je wöchentlich um 6 mg erhöht wurden bis entweder eine angemessene Symptomkontrolle erzielt wurde, eine nicht akzeptable Nebenwirkung auftrat oder die maximale Tagesdosis erreicht war (48 mg bzw. 36 mg bei zusätzlicher Therapie mit einem CYP2D6-Inhibitor). Deutetrabenazin zeigte im Vergleich zu Placebo eine klinisch bedeutsame Verbesserung und wurde gut vertragen.
Entwicklung und Zulassung Deutetrabenazin ist die erste als Arzneimittel zugelassene deuterierte Verbindung. Es wurde von Teva entwickelt und zunächst 2017 in den USA in einer rasch freisetzenden Formulierung zugelassen. Es folgten Zulassungen für Retardtabletten in Australien (2021,) USA (2023) und der EU (2026).
Die Retardtablette besteht aus einer sofort freisetzenden und aus einer verzögert freisetzenden Komponente. Die sofort freisetzende Komponente sorgt für eine rasche systemische Anflutung des Wirkstoffs und die andere Komponente in Form eines osmotischen Systems setzt ihn über einen Zeitraum von 24 Stunden kontrolliert und gleichmäßig frei.
Einzelnachweise INN Recommended List 74, World Health Organisation (WHO), 11. Oktober 2022.
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand Januar 2026, ec.europa.eu.
Austedo XR / Austedo Presribing information, Februar 2025.
Austedo, www.tga.gov.au, 9. Juli 2025, abgerufen am 6. Februar 2026.
K. Stemmrich, A.C. Sewell, T. Arndt: Deuterated Drugs - Weighty times ahead for the lab? In: TIAFT Bulletin, Bd. 52, Nr. 4, 2022 (PDF).
Austedo. Assessment Report., ema.europa.eu, 5. November 2025.
Volker Budinger: Deuterierung vereinfachen: Wie Arzneimittel länger im Körper bleiben, DAZ, 20. Januar 2023.
Anmerkungen
Kategorie:Arzneistoff Kategorie:Alkylpiperidin Kategorie:Deuteriumverbindung Kategorie:Dimethoxybenzol Kategorie:Keton Kategorie:Tetrahydroisochinolin