Humane Papillomviren (HPV, auch humane Papillomaviren, ) bilden eine Gruppe von DNA-Viren, die in mittlerweile mehr als 200 verschiedene Typen eingeteilt werden. Die HPV sind unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren (dsDNA) und gehören zur Familie der Papillomaviridae und den Gattungen Alphapapillomavirus, Betapapillomavirus und Gammapapillomavirus. Sie infizieren Epithelzellen der Haut und verschiedener Schleimhäute und können bei den infizierten Zellen ein unkontrolliertes tumorartiges Wachstum hervorrufen. Diese Tumoren sind oft gutartig und führen zur Warzenbildung an der betroffenen Haut- oder Schleimhautstelle (dem Ort der Infektion). Wenn die Infektion im Genital- oder Analbereich entsteht (i. d. R. durch Geschlechtsverkehr), kommt es zur Bildung von Genitalwarzen (z. B. Feigwarzen). HPV kann durch Oralverkehr auch auf die Mundschleimhaut übertragen werden und dort Mundtumoren auslösen.
Einige HPV-Typen können jedoch Jahre später bösartige Veränderungen hervorrufen, bei Frauen insbesondere das Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs). Auch ein erheblicher Anteil der Scheiden-, Penis- und Analkarzinome sowie der Karzinome des Mund- und Rachenbereichs sind Folge einer vorausgegangenen HPV-Infektion.Lauri E. Markowitz, Elizabeth R. Unger: Human Papillomavirus Vaccination New England Journal of Medicine 2023, Band 388, Ausgabe 19 vom 11. Mai 2023, Seiten 1790-1798, DOI:10.1056/NEJMcp2108502 Ferner ist eine HPV-Infektion anscheinend an der Entstehung von Basalzellenkrebs („weißer Hautkrebs“) begünstigend beteiligt.D. Viarisio, K. Mueller-Decker et al.: E6 and E7 from beta HPV38 cooperate with ultraviolet light in the development of actinic keratosis-like lesions and squamous cell carcinoma in mice. In: PLoS pathogens, Band 7, Nummer 7, Juli 2011, S. e1002125; , doi:10.1371/journal.ppat.1002125, PMID 21779166, .
Die Genprodukte dieser Viren, vor allem die des E6- und E7-Gens, verhindern den programmierten Zelltod (die Apoptose) und machen eine Reparatur des DNA-Doppelstranges unmöglich. Die durch HPV verursachten Hautveränderungen sind häufig nicht mit bloßem Auge zu erkennen. Besondere Probleme stellen die durch die Viren verursachten Entartungen bei unkontrolliertem Wachstum dar, zum Beispiel wenn die Körperabwehr durch eine andere Erkrankung oder Stressoren geschwächt ist.
Geschichte Die erste Darstellung der Viren unter dem Elektronenmikroskop gelang 1949. Ab Mitte der 1970er-Jahre wurden sie insbesondere in den Laboren von Harald zur Hausen und Gérard Orth vom Institut Pasteur untersucht. Bereits 1976 postulierte zur Hausen, dass Papillomaviren Gebärmutterhalskrebs auslösen können; später konnte er dies wissenschaftlich beweisen. Anschließend entwickelte seine Arbeitsgruppe einen Impfstoff gegen HPV-Infektionen. Der erste Impfstoff („Gardasil“) wurde 2006 zugelassen und war zugleich der erste Impfstoff weltweit zur Verhinderung von bösartigen Tumoren. 2008 erhielt zur Hausen für die Entdeckung des Zusammenhangs von HPV mit Gebärmutterhalskrebs den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.
Der älteste Nachweis einer HPV-Infektion (HPV16) beim Menschen ist rund 45.000 Jahre alt und wurde aus dem Genom des Oberschenkelknochens von Ust-Ischim gewonnen.Juliana B. Yazigi et al.: Oncogenic HPV types identified in Paleolithic and Chalcolithic human genome sequencing data from Ust’-Ishim and Ötzi. In: Scientific Reports. Online-Veröffentlichung vom 18. April 2026, doi:10.1038/s41598-026-49280-x.
Seit 2018 gilt der 4. März eines Jahres als „International HPV Awareness Day“, er soll das Bewusstsein für das Krebsrisiko durch HPV und für Präventionsmaßnahmen stärken.
Aufbau
Die unbehüllten Virionen von HPV sind 52–55 nm groß und bestehen aus einem ikosaedrischen Kapsid (T=7). Dieses ist aus 72 Kapsomeren (Pentameren) aufgebaut. Die Kapsomere werden von zwei Strukturproteinen (L1 und L2) gebildet, hierbei steht „L“ für late (spät). L1 macht etwa 80 Prozent des gesamten viralen Proteine aus und ist 55 kDa groß, L2 etwa 70 kDa. L1 kann in-vitro spontan mit oder ohne L2 zu virusartigen Partikeln assemblieren.
Im Inneren des Kapsids liegt die ca. 8000 bp lange, ringförmige Doppelstrang-DNA, sie ist an zellulären Histonen gebunden. Das virale Genom kodiert für acht offene Leserahmen (ORFs) und kann funktionell unterteilt werden. So gibt es eine E-Region (early, früh), die die frühen Virusgene (für E1 bis E7) kodiert – diese sind für die Genexpression, Replikation und den viralen Lebenszyklus nötig. Darüber hinaus finden sich zwei späte Gene („late genes“ für L1 und L2) für die das Genom einschließende Proteinhülle.
Schließlich kodiert der ORF einen überwiegend nicht-kodierenden Teil, der als lange Kontrollregion (LCR), früher auch als upstream regulatory region (URR) bezeichnet wird. Sie enthält cis-Elemente, die für die Replikation und Transkription der viralen DNA notwendig sind. Die viralen E-Proteine werden von einem frühen Promotor (z. B. P97 bei HPV31), die L-Proteine hauptsächlich von einem späten Promotor (P742 bei HPV31) transkribiert.
E1 zeigt als einziges virales Protein eine DNA-Helikasefunktion. Nach Binden am Replikationsursprung (ori) der viralen DNA rekrutiert es den zellulären Replikationsapparat der Wirtszelle, wodurch die virale DNA-Replikation initiiert wird.
Die Expressionslevel werden durch E2 gesteuert, es kann als Repressor oder Aktivator fungieren. Zudem verhilft es E1, an den ori zu gelangen, wodurch es die Replikation verstärkt. Schließlich ist es für die Aufteilung des viralen Genoms, der vegetativen DNA-Replikation, für posttranskriptionelle Prozesse und möglicherweise auch beim Verpacken essentiell.
Virusgruppen Zu unterscheiden ist die Klassifikation (anhand des Krankheitsbildes und -verlaufs) und die Taxonomie (anhand der genetischen Verwandtschaft).
Klassifikation Bisher sind über 220 HPV-Typen vollständig beschrieben. Die Einteilung erfolgt auf Basis der genomischen L1-Gensequenz. Wenn diese mehr als zehn Prozent zum nächstverwandten Typ abweicht, handelt es sich um einen eigenständigen HPV-Typ. Bei bis zu 60 Prozent Sequenzübereinstimmung lassen sich HPV-Typen in Gattungen zuordnen (alpha, beta, gamma, mu und nu) und bei 60 bis 70 Prozent Übereinstimmung in Spezies unterteilen. Ferner kann man gemäß Gewebetropismus, also der Affinität zur Infizierung bestimmter Zellen, HPV-Typen in kutane Typen (Hautzellen; HPV-Typen 1, 2, 5, 8) oder mukosale Typen (Schleimhautzellen, historisch als „genitale“ Typen z. B. HPV 6, 11, 16, 18) unterscheiden.
Nur HPV aus der Gattung alpha können neben der Haut auch die Schleimhaut infizieren, etwa 40 davon infizieren menschliche Haut und Schleimhäute im Anogenitalbereich (Anus und Genitalien) sowie im Mund-/Rachenbereich. Nach der Wahrscheinlichkeit, dass diese HPV-Typen bösartige Tumoren auslösen können, also karzinogen (krebsauslösend) sind, können sie nach dem Schema der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) in vier Gruppen eingeteilt werden: Niedrigrisiko-Typen (low risk) sind fast nie direkt an der Entwicklung eines Zervixkarzinoms beteiligt. Bei multiplen Infektionen (Infektionen mit mehr als einem HPV-Genotyp) können sie aber auch in Zervixkarzinomen nachgewiesen werden, dann jedoch zusammen mit einem klinisch relevanten Hochrisikotyp. Zu dieser Gruppe werden auch HPV 6 und 11 gezählt, die nahezu alle Warzen im Ano-Genitalbereich (z. B. Condylomata acuminata, auch „Feigwarzen“ genannt), sowie die rezidivierende respiratorische Papillomatose verursachen, aber nicht karzinogen sind. Weitere Low-risk-Typen sind 13, 40, 43, 44, und 74. Eventuell karzinogene Virustypen, dies entspricht den IARC-Gruppen 2A („wahrscheinlich“) und 2B („möglicherweise“ krebsauslösend). Hierzu werden HPV 26, 30, 34, 53, 66, 67, 68 (Gruppe 2A), 70, 73, 82, 85 und 97 gezählt. Hochrisiko-Typen (high risk) sind bei 99,7 % aller Fälle von Zervixkarzinomen (Krebstumoren des Gebärmutterhalses) identifiziert worden. Die Mehrheit der Zervixkarzinome (etwa 70 %) wiederum wird durch die Hochrisikotypen 16 und 18 hervorgerufen, gefolgt von den Genotypen 31 und 33. Bei beinahe jedem Auftreten eines Zervixkarzinoms (Krebserkrankung des Epithelgewebes des Gebärmutterhalses) ist mindestens eine der High-risk-HPV-Gruppen in einem HPV-Screening nachweisbar. Auch einige Krebserkrankungen im Bereich des Afters sowie des Mundes gelten als HPV-assoziiert. Die IARC hat die 12 Genotypen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 und 59 offiziell als krebserregend eingestuft. Die gefährlichen Virusuntergruppen sind nachweislich nicht nur an der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt, sondern man findet sie auch bei Krebserkrankungen des Penis, der Vulva (äußeres weibliches Genital), des Anus und des Rachenraumes. Außerdem gibt es noch eine Gruppe HP-Viren ohne eindeutige Risikozuordnung (HPV genotypes of undetermined risk).
Systematik Die Entscheidung über verschiedene Taxa (taxonomische, d. h. Verwandtschaftsgruppen) wird von einem internationalen Gremium, dem International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV), beraten und getroffen. Die Taxonomie der Papillomaviridae ist mit Stand November 2018 folgende (bei Gattungen mit nur einer einzigen Species trägt diese die Nummer 1 und ist nicht eigens aufgeführt):
Familie Papillomaviridae Unterfamilie Firstpapillomavirinae Genus Alphapapillomavirus (mit Species Alphapapillomavirus 1 bis 14) Genus Betapapillomavirus (mit Species Betapapillomavirus 1 bis 6) Genus Gammapapillomavirus (mit Species Gammapapillomavirus 1 bis 27) Genus DeltapapillomavirusSIB: Deltapapillomavirus, auf: ViralZone (mit Species Deltapapillomavirus 1 bis 7) Genus Epsilonpapillomavirus (mit Species Epsilonpapillomavirus 1 und 2) Genus Zetapapillomavirus Genus Etapapillomavirus Genus Thetapapillomavirus Genus Iotapapillomavirus (mit Species Iotapapillomavirus 1 und 2) Genus Kappapapillomavirus (mit Species Kappapapillomavirus 1 und 2) Genus Lambdapapillomavirus (mit Species Lambdapapillomavirus 1 bis 5) Genus MupapillomavirusSIB: Mupapillomavirus, auf: ViralZone (mit Species Mupapillomavirus 1 bis 3) Genus NupapillomavirusSIB: Nupapillomavirus, auf: ViralZone Genus Xipapillomavirus (mit Species Xipapillomavirus 1 bis 5) Genus Omikronpapillomavirus Genus Chipapillomavirus (mit Species Chipapillomavirus 1 bis 3) Genus Pipapillomavirus (mit Species Pipapillomavirus 1 und 2) Genus Rhopapillomavirus (mit Species Rhopapillomavirus 1 und 2) Genus Sigmapapillomavirus Genus Taupapillomavirus (mit Species Taupapillomavirus 1 bis 3) Genus Upsilonpapillomavirus (mit Species Upsilonpapillomavirus 1 bis 3) Genus Phipapillomavirus Genus Psipapillomavirus (mit Species Psipapillomavirus 1 bis 3) Genus Omegapapillomavirus Genus Dyodeltapapillomavirus Genus Dyoepsilonpapillomavirus Genus Dyozetapapillomavirus Genus Dyoetapapillomavirus Genus Dyothetapapillomavirus Genus Dyoiotapapillomavirus (mit Species Dyoiotapapillomavirus 1 und 2) Genus Dyokappapapillomavirus (mit Species Dyokappapapillomavirus 1 bis 5) Genus Dyolambdapapillomavirus Genus Dyomupapillomavirus Genus Dyonupapillomavirus Genus Dyoxipapillomavirus (mit Species Dyoxipapillomavirus 1 und 2) Genus Dyoomikronpapillomavirus Genus Dyopipapillomavirus Genus Dyorhopapillomavirus Genus Dyosigmapapillomavirus Genus Dyotaupapillomavirus Genus Dyophipapillomavirus Genus Dyoupsilonpapillomavirus Genus Dyopsipapillomavirus Genus Dyoomegapapillomavirus Genus Treisdeltapapillomavirus Genus Treisepsilonpapillomavirus Genus Treiszetapapillomavirus Genus Treisetapapillomavirus Genus Treisthetapapillomavirus Genus Treisiotapapillomavirus Genus Treiskappapapillomavirus Unterfamilie Secondpapillomavirinae Genus Alefpapillomavirus
Übertragung