Bevacizumab (Handelsname Avastin, Hersteller Roche) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (Subtyp IgG1), der gegen den Gefäßwachstumsfaktor VEGF gerichtet ist und dadurch die Versorgung von Tumoren mit neuen Blutgefäßen unterbindet. In der Europäischen Union ist Bevacizumab zur Behandlung von sechs fortgeschrittenen Krebserkrankungen (Darm-, Lungen-, Brust-, Nieren-, Eierstock- und Gebärmutterhalskrebs) zugelassen.Fachinformation Avastin®, Januar 2021. Darüber hinaus wird Bevacizumab off-label in der Augenheilkunde (z. B. bei Aderhautmelanom) eingesetzt.
Wirkungsweise Bevacizumab ist ein sogenannter Angiogenesehemmer. Die Angiogenese, die Neubildung von Blutgefäßen im menschlichen Körper, ist für das Fortschreiten zahlreicher Krebserkrankungen von großer Bedeutung und gilt als ein zentrales Angriffsziel der modernen Krebstherapie.Judah Folkman: Tumor Angiogenesis. In: Robert C. Bast, Jr., Donald W. Kufe, Raphael E Pollock, Ralph R. Weichselbaum, James F Holland, Emil Frei, III: Cancer Medicine. 5th edition. Dekker, Hamilton u. a. 2000, ISBN 1-55009-113-1, S. 132–152, (online)
Wie alle anderen Zellen im menschlichen Körper sind auch Krebszellen auf die Versorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff angewiesen. Bei kleinen Tumoren erfolgt diese Versorgung über Diffusion. Ab einem Durchmesser von 1–2 mm kann sich der Tumor nur noch über ein eigenes Gefäßsystem ausreichend versorgen. Es kommt zum angiogenen Switch: Der Tumor setzt Wachstumsfaktoren frei, die die Ausbildung von Blutgefäßen in Richtung des Tumors stimulieren.Gabriele Bergers, Laura E. Benjamin: Angiogenesis: Tumorigenesis and the angiogenic switch. (PDF; 2,4 MB). In: Nature Reviews Cancer. Band 3, S. 401–410, doi:10.1038/nrc1093. Eine Schlüsselfunktion in diesem Prozess der Tumorangiogenese nimmt der Gefäßwachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ein.Masahiro Inoue, Jeffrey H. Hager, Napoleone Ferrara, Hans-Peter Gerber, Douglas Hanahan: VEGF-A has a critical, nonredundant role in angiogenic switching and pancreatic β cell carcinogenesis. In: Cancer Cell. Band 1, Nr. 2, März 2002, S. 193–202, doi:10.1016/S1535-6108(02)00031-4. PMID 12086877.
Bevacizumab ist ein Angiogenesehemmer, der zielgerichtet an den Wachstumsfaktor VEGF bindet, so dass dieser nicht mehr an seine Rezeptoren andocken kann und die Wachstumssignale unterbunden werden. Durch diese gezielte Blockade des VEGF bilden sich neu entstandene, aber noch unreife Blutgefäße zurück, und die Bildung neuer Gefäße wird unterbunden. Dadurch wird die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen gemindert und sein Wachstum gehemmt.Peter Baluk, Hiroya Hashizume, Donald M. McDonald: Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. In: Current opinion in genetics & development. Band 15, Nr. 1, Februar 2005, S. 102–111, doi:10.1016/j.gde.2004.12.005. PMID 15661540. (Review).James P. B. O’Connor, Richard A. D. Carano, Andrew R. Clamp, Jed Ross, Calvin C. K. Ho, Alan Jackson, Geoff J. M. Parker, Chris J. Rose, Franklin V. Peale, Michel Friesenhahn, Claire L. Mitchell, Yvonne Watson, Caleb Roberts, Lynn Hope, Sue Cheung, Hani Bou Reslan, Mary Ann T. Go, Glenn J. Pacheco, Xiumin Wu, Tim C. Cao, Sarajane Ross, Giovanni A. Buonaccorsi, Karen Davies, Jurjees Hasan, Paula Thornton, Olivia del Puerto, Napoleone Ferrara, Nicholas van Bruggen, Gordon C. Jayson: Quantifying antivascular effects of monoclonal antibodies to vascular endothelial growth factor: insights from imaging. In: Clinical Cancer Research. Band 15, Nr. 21, November 2009, S. 6674–6682, doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-0731. PMID 19861458.Christopher G. Willett, Yves Boucher, Emmanuelle di Tomaso, Dan G Duda, Lance L. Munn, Ricky T. Tong, Daniel C. Chung, Dushyant V. Sahani, Sanjeeva P. Kalva, Sergey V. Kozin, Mari Mino, Kenneth S. Cohen, David T. Scadden, Alan C. Hartford, Alan J. Fischman, Jeffrey W. Clark, David P. Ryan, Andrew X. Zhu, Lawrence S. Blaszkowsky, Helen X. Chen, Paul C. Shellito, Gregory Y. Lauwers, Rakesh K. Jain: Direct evidence that the VEGF-specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. In: Nature medicine. Band 10, Nr. 2, Februar 2004, S. 145–147, doi:10.1038/nm988. PMID 14745444, .Seiji Mabuchi, Yoshito Terai, Kenichiro Morishige, Akiko Tanabe-Kimura, Hiroshi Sasaki, Masanori Kanemura, Satoshi Tsunetoh, Yoshimichi Tanaka, Masahiro Sakata, Robert A. Burger, Tadashi Kimura, Masahide Ohmichi: Maintenance treatment with bevacizumab prolongs survival in an in vivo ovarian cancer model. In: Clinical cancer research. Band 14, Nr. 23, Dezember 2008, S. 7781–7789, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0243. PMID 19047105. Darüber hinaus bewirkt die Therapie mit dem Antikörper eine Normalisierung der Gefäßpermeabilität.Gerald W. Prager, Eva-Maria Lackner, Maria-Theresa Krauth, Matthias Unseld, Marina Poettler, Sylvia Laffer, Sabine Cerny-Reiterer, Wolfgang Lamm, Gabriela V. Kornek, Bernd R. Binder, Christoph C. Zielinski, Peter Valent: Targeting of VEGF-dependent transendothelial migration of cancer cells by bevacizumab. In: Molecular Oncology. Band 4, Nr. 2, April 2010, S. 150–160, doi:10.1016/j.molonc.2010.01.002. PMID 20106729.Bruce J. Giantonio, Paul J. Catalano, Neal J. Meropol, Peter J. O’Dwyer, Edith P. Mitchell, Steven R. Alberts, Michael A. Schwartz, Al B. Benson III: Bevacizumab-induced transient remodeling of the vasculature in neuroblastoma xenografts results in improved delivery and efficacy of systemically administered chemotherapy. In: Clinical cancer research. Band 13, Nr. 13, Juli 2007, S. 3942–3950, doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0278. PMID 17606728.Rakesh K. Jain: Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. In: Science. Band 307, Nr. 5706, Januar 2005, S. 58–62, doi:10.1126/science.1104819. PMID 15637262. (Review).
Indikationen in der Krebstherapie In der Europäischen Union ist Bevacizumab als Medikament zur Behandlung von sechs Krebserkrankungen im fortgeschrittenen Stadium zugelassen.
+Tabellarische Übersicht über den Zulassungsstatus von Bevacizumab (2021)ErkrankungZulassungDarmkrebs(Kolorektales Karzinom, CRC)bei metastasiertem CRC in Kombination mit einer Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie (z. B. 5-FU, Capecitabin)Brustkrebs(Mammakarzinom, BC)bei metastasiertem BC in der Erstlinientherapie in Kombination mit Paclitaxeloder:bei metastasiertem BC in der Erstlinientherapie in Kombination mit Capecitabin, falls andere Therapieoptionen, einschließlich mit Taxanen oder Anthracyclinen als ungeeignet angesehen werdenLungenkrebs(Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, NSCLC)bei inoperablem lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem NSCLC (Ausnahme: Plattenepithel-Histologie), in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie in Erstlinien- oder folgenden Therapien, bei NSCLC-Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation in Kombination mit ErlotinibNierenkrebs(Nierenzellkarzinom)bei fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Nierenzellkarzinomin in der Erstlinientherapie in Kombination mit Interferon alfa-2aEierstockkrebs (epitheliales Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom)bei fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom in den FIGO-Stadien IIIB, IIIC und IV, in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxeloderbeim Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, das auf eine platinhaltige Therapie angesprochen hatte und noch nicht mit VEGF-Inhibitoren behandelt wurde, in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabinoder:beim Rezidiv eines epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms, das auf eine platinhaltige Therapie nicht angesprochen hatte, in Kombination mit Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertem liposomalen DoxorubicinGebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom (CC))bei persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem CC in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin – oder alternativ bei Patienten, die keine platinhaltige Therapie erhalten können, mit Paclitaxel und Topotecan Darmkrebs Seit 2005 in Kombination mit allen Fluoropyrimidin-basierten Chemotherapien zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (kolorektales oder Rectumkarzinom) zugelassen. Klinische Studien belegen, dass die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab den Patienten sowohl in der Erst- als auch der Zweitlinientherapie einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil von vier beziehungsweise zwei Monaten bietet.Herbert Hurwitz, Louis Fehrenbacher, William Novotny, Thomas Cartwright, John Hainsworth, William Heim, Jordan Berlin, Ari Baron, Susan Griffing, Eric Holmgren, Napoleone Ferrara, Gwen Fyfe, Beth Rogers, Robert Ross, Fairooz Kabbinavar: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. In: The New England journal of medicine. Band 350, Nr. 23, Juni 2004, S. 2335–2342, doi:10.1056/NEJMoa032691. PMID 15175435.Bruce J. Giantonio, Paul J. Catalano, Neal J. Meropol, Peter J. O’Dwyer, Edith P. Mitchell, Steven R. Alberts, Michael A. Schwartz, Al B. Benson III: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. In: Journal of clinical oncology. Official journal of the American Society of Clinical Oncology. Band 25, Nr. 12, April 2007, S. 1539–1544, doi:10.1200/JCO.2006.09.6305. PMID 17442997.
Lungenkrebs Seit 2007 zur Erstlinientherapie von inoperablem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidiviertem Lungenkrebs (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom NSCLC, außer Plattenepithel-Karzinom) in Kombination mit platinhaltigen Chemotherapeutika. In der amerikanischen Zulassungsstudie verlängerte Bevacizumab das mittlere Gesamtüberleben der Patienten erstmals auf mehr als ein Jahr.Alan Sandler, Robert Gray, Michael C. Perry, Julie Brahmer, Joan H. Schiller, Afshin Dowlati, Rogerio Lilenbaum, David H. Johnson: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. In: The New England Journal of Medicine. Band 355, Nr. 24, Dezember 2006, S. 2542–2550, doi:10.1056/NEJMoa061884. PMID 17167137. In den gemeinsamen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft wird die Gabe des Angiogenesehemmers bei Patienten im Stadium IIIB/IV empfohlen (Empfehlungsgrad B).G. Goeckenjan, H. Sitter, M. Thomas, D. Branscheid, M. Flentje, F. Griesinger, N. Niederle, M. Stuschke, T. Blum, K.-M. Deppermann, J. H. Ficker, L. Freitag, A. S. Lübbe, T. Reinhold, E. Späth-Schwalbe, D. Ukena, M. Wickert, M. Wolf, S. Andreas, T. Auberger, R. P. Baum, B. Baysal, J. Beuth, H. Bickeböller, A. Böcking, R. M. Bohle, I. Brüske, O. Burghuber, N. Dickgreber, S. Diederich, H. Dienemann, W. Eberhardt, S. Eggeling, T. Fink, B. Fischer, M. Franke, G. Friedel, T. Gauler, S. Gütz, H. Hautmann, A. Hellmann, D. Hellwig, F. Herth, C. P. Heußel, W. Hilbe, F. Hoffmeyer, M. Horneber, R. M. Huber, J. Hübner, H.-U. Kauczor, K. Kirchbacher, D. Kirsten, T. Kraus, S. M. Lang, U. Martens, A. Mohn-Staudner, K.-M. Müller, J. Müller-Nordhorn, D. Nowak, U. Ochmann, B. Passlick, I. Petersen, R. Pirker, B. Pokrajac, M. Reck, S. Riha, C. Rübe, A. Schmittel, N. Schönfeld, W. Schütte, M. Serke, G. Stamatis, M. Steingräber, M. Steins, Erich Stoelben, L. Swoboda, H. Teschler, H. W. Tessen, M. Weber, A. Werner, H.-E. Wichmann, E. Irlinger Wimmer, C. Witt, H. Worth: Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. In: Pneumologie. Band 64, 2010, S. e1–e164, doi:10.1055/s-0029-1243837.