Alzheimer-Krankheit

alt=Drei Magnetresonanztomographie-Schnittbilder. Von links nach rechts mit Normal, MCI und AD beschriftet. Das linke Bild zeigt keine alzheimer-typischen Veränderungen, das mittlere mittelgradige Veränderungen, das rechte starke Veränderungen.|mini|350x350px|Veränderungen des Gehirns bei der Alzheimer-Krankheit (Magnetresonanztomographie, FLAIR-Sequenz).Normal: Vergleichsbild ohne Alzheimer-typische Veränderungen.MCI: Mild cognitive impairment, Frühphase der Erkrankung mit nur leichten Einschränkungen. Als Zeichen der Schrumpfung des Gehirns sind die dunklen, flüssigkeitsgefüllten Räume außer- und innerhalb des Gehirns und die Abstände zwischen den Windungen vergrößert.AD: Alzheimer-Krankheit mit deutlicher Schrumpfung des Gehirns. Die Alzheimer-Krankheit (, auch Alzheimer-Demenz, kurz Alzheimer oder AD von ) ist eine Form einer progredienten Demenz des Menschen, die durch pathologische Ablagerungen von Amyloid und von Tau-Protein gekennzeichnet ist. Während früher die Diagnose erst durch die neuropathologische Begutachtung des Gehirns der Verstorbenen gesichert werden konnte, wird heute die Diagnose durch Serumanalysen, Liquoruntersuchungen und PET-CT auf Amyloid und Tau-Protein gestellt. Die kognitiven Defizite dienen mehr der Beurteilung des Schweregrads der Demenz. Die Alzheimer-Demenz ist keine Syndrombezeichung aus verschiedenen Symptomen mehr, sondern eine spezifische neurobiochemische Veränderung unabhängig von der kognitiven Störung. So kann eine Alzheimer-Erkrankung schon vor dem Eintreten von Gedächtnisverlust und kognitiven Fähigkeiten oder bei Personen mit minimalen Defiziten (mild cognitive impairment, MCI) festgestellt werden. Der Schweregrad nimmt bei allen befallenen Personen mehr oder weniger schnell zu. Alzheimer ist kein Synonym für Demenz, sondern eine spezifische Veränderung des Gehirns mit entsprechenden Veränderungen in Liquor und Blutserum, obwohl es in der Laienpresse oft so verwendet wird.

Die Krankheit ist nach dem Arzt Alois Alzheimer benannt, der sie im Jahr 1906 erstmals beschrieb, nachdem er im Gehirn einer verstorbenen Patientin charakteristische Veränderungen festgestellt hatte.

Diagnose Klinisch haben Menschen mit Morbus Alzheimer eine beginnende oder manifeste Demenz. Obwohl es heute möglich ist, Morbus Alzheimer von anderen Ursachen der Demenz zu unterscheiden, unterbleibt diese Diagnostik in vielen Fällen, da das Hauptproblem in der sozialmedizinischen Versorgung und nicht in der Differentialdiagnose besteht. Neuropathologie mini|Amyloid-Plaque (Feingeweblicher Schnitt aus dem Hippocampus, HE-Färbung) mini|Neurofibrille aus Tau-Protein (Feingeweblicher Schnitt aus dem Hippocampus, HE-Färbung) mini|Neurofibrillen (Silberfärbung nach Gallyas) Früher wurde die Diagnose Alzheimer-Demenz nach dem Tod durch die Untersuchung des Gehirns festgestellt. Bei der mikroskopischen Untersuchung fallen neben einer allgemeinen Atrophie des Gehirns mit Erweiterung der Ventrikel und der Verbreiterung der Liquorräume zwischen den Hirnwindungen sogenannte Plaques auf. Diese enthalten vor allem Beta-Amyloid (Aβ). Dabei handelt es sich um Proteine, die normalerweise löslich sind. Aus APP (amyloid precursor protein) entsteht durch enzymatische Abtrennung von Teilen und Faltung das APP-Fragment Beta-Amyloid (Aβ). Bei einer fehlerhaften Faltung entsteht unlösliches Beta-Amyloid, welches in Form von Plaques abgelagert wird. Die Ablagerung führt zu einer Entzündungsreaktion mit Einwanderung von Mikrogliazellen.

Das zweite Charakteristikum ist der Nachweis des Tau-Proteins. Es handelt sich um ein multifunktionales Protein, welches vorwiegend in den Axonen des ZNS vorkommt. Es spielt eine zentrale Rolle bei der Stabilisierung von Microtubuli, einer wichtigen Voraussetzung zur Integrität der Neuronen und deren axonalen Stofftransports. Bei gesunden Menschen ist Tau nicht gefaltet und gut löslich. Bei Morbus Alzheimer wird Tau stärker als normal phosphoryliert, d. h. mit Phosphorsäureresten besetzt („Hyperphosphorylierung“). Durch eine Phosphorylierung wird die Affinität zu den Microtubuli verschlechtert. Es sinkt die Leistung der Mictotubuli. Hyperphosphoryliertes Tau wird in Form von Knäueln in den Neuronen abgelagert. Daher gehört Morbus Alzheimer zu den Tauopathien.

Die Ablagerungen von Aß und Tau sowie die entzündliche Reaktion darauf hat das Absterben von Neuronen zur Folge. Es kommt zur Hirnatrophie.

Radiologische Bildgebung Durch CT und MRT können zwar die Zeichen der Hirnatrophie und z. T. entzündliche Reaktionen beobachtet werden, der ursächliche Mechanismus der Atrophie kann jedoch nicht nachgewiesen werden. Das PET kann durch die Verwendung geeigneter Liganden biochemische Veränderungen im Hirngewebe nachweisen. Der erste Tracer, der in klinischen Studien untersucht wurde, war die Substanz Pittsburg B mit dem Kohlenstoffisotop 11C. Dabei handelt es sich um ein Derivat von Thioflavin T, einem Farbstoff, der auch zur Färbung von Proteinen mit Beta-Faltung wie Aß verwendet wird. Wegen der kurzen Halbwertszeit des 11C von 20 Minuten wurden Tracer auf Basis von 18Fluor mit einer Halbwertszeit von 109 min entwickelt. Dazu gehören 18F-Florbetapir (Handelsname: Amyvid), 18F-Flutemetamol (Handelsname Vizamyl) und 18F-Florbetaben (Handelsname Neuraseq) . Ein weiterer Tracer ist das Benzofuran-Derivat AZD4694. Dieses hatte in Vitro eine hohe Affinität zu Aβ. Unter der Bezeichnung 18F-NAV4694 wird es zum Nachweis von Aβ-Ablagerungen im Gehirn verwendet.

Auch Tau kann durch geeignete Tracer im Gehirn nachgewiesen werden. Allerdings gelingt der Nachweis erst lange nach dem Auftreten von Aβ. Es drückt also ein späteres Stadium der Erkrankung aus. Der Nachweis ist auch weniger spezifisch. Pathologische Tau-Aggregate gibt es auch bei vielen anderen neurodegenerativen Erkrankungen, zum Beispiel kortikobasale Degeneration (CBD), frontotemporale Dementia (FTD), progressive, supranukleäre Lähmung (PSP) und Morbus Pick. Ein weiteres Problem besteht dadurch, dass krankhafte Tau-Aggregate intrazellulär liegen, weshalb der Tracer zunächst die Zellmembran überwinden muss. Inzwischen gibt es zahlreiche Tracer, deren diagnostischer Wert aber noch nicht ausreichend erforscht ist:

Benzimidazol-Pyrimidin Derivate 18F-AV-1451 (auch 18F-T807 oder Flortaucipir) 18F-AV-680 (auch 18F-T808) Chinolin-Derivate 18F-THK-5105 18F-THK-5117 18F-THK-5351 Pyridinyl-butadienyl-benzothiazol Derivate 11C-PBB3

Liquor-Untersuchung Auch im Liquor können bei Morbus Alzheimer Veränderungen nachgewiesen werden. In den USA sind nur 2 Testsysteme, Lumipulse® und Elecsys® von der FDA zugelassen.

Serum-Diagnostik Im Blutserum hat sich der Nachweis von p-Tau-217 bewährt. Es handelt sich um ein Tau-Protein, welches an der Aminosäure Threonin in Position 217 phosphoryliert ist. Der Nachweis von Plasma-pTau217 korrelierte mit dem Vorhandensein von Aβ im PET-CT ebenso gut, wie der pTau217-Nachweis im Liquor.

Epidemiologie Die Alzheimer-Krankheit tritt in ihrer häufigsten Form bei Personen über dem 65. Lebensjahr auf und ist durch zunehmende Demenz gekennzeichnet. Sie ist für 60 bis 70 Prozent aller Demenzerkrankungen verantwortlich.

Von Alzheimer sind fast ausschließlich Menschen höheren Alters betroffen. Durch die Bevölkerungsentwicklung in den westlichen Industrienationen mit immer älter werdenden Bürgern steigt daher auch die Alzheimer-Prävalenz. Von den 65–69-Jährigen sind etwa zwei Prozent betroffen, bei den 75–79-Jährigen 7,4 Prozent, bei den 85–89-Jährigen zeigen etwa 22 Prozent Symptome der Krankheit und unter den 90+-Jährigen liegt die Prävalenz bei knapp 36 Prozent.

Frauen erkranken deutlich häufiger an Alzheimer als Männer. Ein Grund hierfür ist die höhere Lebenserwartung. In den letzten Jahren werden zudem Zusammenhänge zwischen Schwankungen im Hormonhaushalt während der Menopause und dem Risiko, an Alzheimer zu erkranken, erforscht.

In Deutschland lebten 2018 etwa 1,7 Millionen Menschen mit einer Demenzerkrankung, bis 2050 wird ein Anstieg auf drei Millionen prognostiziert. Mehr als 25.000 von ihnen haben noch nicht das 65. Lebensjahr erreicht. Jedes Jahr werden etwa 300.000 neue Demenzerkrankungen diagnostiziert, von denen mindestens zwei Drittel vom Alzheimertyp sind. 2023 starben in Deutschland rund 10.100 Menschen an der Krankheit, rund doppelt so viele wie 20 Jahre zuvor. Ferner wurden 2022 rund 19.000 Menschen wegen Alzheimer im Krankenhaus behandelt.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab die Zahl der an Demenz erkrankten Menschen im März 2023 mit weltweit über 55 Millionen und den Anteil der Alzheimer-Krankheit mit 60 bis 70 % an.Dementia. WHO, 15. März 2023, abgerufen am 31. Mai 2024 (englisch). Bis zum Jahr 2050 soll die Zahl der Betroffenen auf 139 Millionen steigen.

Vermutete Teilursachen und Risikofaktoren Bis heute ist die Ursache der Alzheimer-Erkrankung nicht geklärt, auch wenn weitgehende, allerdings nicht vollständige Einigkeit über die möglichen Einflussfaktoren auf die Krankheitsentstehung herrscht.„Die Ursachen der Alzheimer-Krankheit sind bislang nicht vollständig geklärt. Die bisherige Forschung zeigt, dass an ihrer Entstehung mehrere Faktoren beteiligt sind.“ In: „Obgleich die Ätiologie der Alzheimer-Demenz letztlich weiterhin als ungeklärt bezeichnet werden muss, gab es doch in den letzten Jahren einen deutlichen Wissenszuwachs in der Pathologie der Erkrankung, in erster Linie auf der Basis von genetischen und molekularbiologischen Untersuchungen.“ In: J. J. Iliff et al.: Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. In: The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. Band 34, Nr. 49, Dezember 2014, S. 16180–16193, doi:10.1523/JNEUROSCI.3020-14.2014, PMID 25471560, .

Genetische Risikofaktoren Das Risiko, an der sporadischen, also nicht-familiären, Form der Alzheimer-Demenz zu erkranken, wird von verschiedenen Genen beeinflusst.

Den größten Einfluss haben dabei verschiedene Varianten (Allele) des Gens APOE, das für das Apolipoprotein E (ApoE) kodiert. Die Häufigkeiten der Allele und ihr Einfluss auf das Erkrankungsrisiko ist von der Ethnie, dem Alter, dem biologischen Geschlecht, weiteren Genen und Umweltfaktoren abhängig. Das häufigste Allel ist ε3; abhängig von der Ethnie liegen bei etwa der Hälfte der Menschen beide Kopien in dieser Variante vor. Etwa 20 bis 40 % tragen das ε4-Allel, eine Kopie steigert das Erkrankungsrisiko auf das 2- bis 3-Fache, zwei Kopien verzehnfachen es. 5 bis 10 % weisen ein ε2-Allel auf, ihr Erkrankungsrisiko beträgt etwa die Hälfte von reinen ε3-Trägern. Zwei ε2-Kopien sind mit einem noch niedrigeren Risiko assoziiert, jedoch sehr selten.

Wie ApoE das Risiko für die Alzheimer- und andere Erkrankungen beeinflusst, ist nicht vollständig verstanden. Das Protein kommt vielfach im Körper vor und ist am Cholesterin-Transport beteiligt, im Gehirn wird es vor allem von Astrozyten und auch aktivierten Mikroglia gebildet. Diese wirken als Gliazellen unter anderem bei der Steuerung, Struktur, Vernetzung und immunologischen Prozessen im Gehirn mit, sind jedoch keine Nervenzellen. In Anwesenheit von ApoE4, dem durch das ε4-Allel-kodierten Protein, ist die Bildung von Amyloid-Plaques beschleunigt und ihre Entsorgung verlangsamt. ApoE4 fördert ebenso die Aggregation („Verklumpung“) von Tau-Protein und α-Synuclein, kann selbst Ablagerungen bilden und beeinflusst weitere Prozesse in- und außerhalb des Gehirns.

Mit Stand 2024 wurden mehrere Hundert verschiedene Gene auf ihren Einfluss auf das Alzheimer-Risiko untersucht. Neben APOE scheinen vor allem SORL1, ABCA7 und TREM2 einen größeren Einfluss zu haben.

Vererbte Formen