mini|300px|Ausschnitt aus einer Hydroxyethylstärke Hydroxyethylstärke, abgekürzt HES oder HAES (früher auch: HÄS), ist ein künstlich hergestelltes Polymer. Es wird als kolloidaler Volumenersatz – wie auch Dextrane und Gelatine – zum Ausgleich eines intravaskulären Volumenmangels eingesetzt. Nachdem HES über viele Jahre umfangreich eingesetzt wurde, wird die Verwendung heute kritisch gesehen. Aufgrund von Studien zum Nutzen-Risiko-Verhältnis beschied die EU-Kommission im Mai 2022 das Aussetzen der Marktzulassungen für Produkte, die Hydroxyethylstärke enthalten, nachdem der Pharmakovigilanzausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) dies mehrfach, zuletzt im Februar 2022, empfohlen hatte.
Die US-amerikanische Food and Drug Administration gab im Juni 2013 eine Black-Box-Warnung für HES heraus, im Juli 2021 wurde die Verwendung weiter eingeschränkt.
Eigenschaften der HES-Blutplasmaersatzstoffe mini|HES und Hyper-HES Hergestellt wird HES aus Wachsmaisstärke oder aus Kartoffelstärke. Damit besteht sie fast ausschließlich aus Amylopektin, also aus verzweigten Ketten von Glucosemolekülen. Um einen zu schnellen Abbau des Amylopektins durch das endogene Enzym Amylase zu verhindern, erfolgt eine teilweise Hydroxyethylierung der Glucoseeinheiten. Diese Hydroxyethylierung ist auch notwendig, um eine Wasserlöslichkeit von Stärke zu erreichen.
Waren in der ersten Generation die durchschnittliche Molekülgröße meist 450.000 Dalton und der Substitutionsgrad betrug 0,7, so reduzierten sich diese in der zweiten Generation auf 200.000 und 0,5 und in der dritten Generation (etwa im Präparat Voluven von Fresenius Kabi) auf 130.000 und 0,4. In den USA ist weiterhin nur die erste Generation als Hetastarch verfügbar, während die zweite Generation als Pentastarch nur bestimmten Anwendungen vorbehalten bleibt. Heutige moderne HES haben neben einer weiter reduzierten molaren Masse von ca. 130.000 mit einem Substitutionsgrad von 0,4 auch nicht mehr Kochsalzlösung zur Aufrechterhaltung der Isotonie, sondern eine balancierte Lösung mit Acetat.
Wirkungsmechanismus HES ist ein großmolekularer Stoff und in der Lage, den kolloidosmotischen Druck in der Blutbahn zu erhalten, sodass der Flüssigkeitsverlust bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden kann und die gegebene Flüssigkeit länger in der Blutbahn verbleibt, als rein kristalloide Infusionen dies tun würden.
Die Wirkungsweise von HES basiert auf dem Prinzip der Kolloidosmose. Im Blut herrscht unter Normalbedingungen ein bestimmter onkotischer Druck (kolloidosmotischer Druck). Albumine (als Kolloide) im Blut sind hochmolekulare Eiweiße und sorgen dafür, dass die Flüssigkeit im Blut bleibt. Kommt es zu einem Volumenmangel, etwa durch einen Schock, ist das Gleichgewicht aufgehoben, die Flüssigkeit geht aus der Blutbahn in das Gewebe über. Die Gabe einer kolloidalen Lösung wirkt dem entgegen, indem Flüssigkeit in das intravasale Lumen gezogen wird, wobei es aber zu einem Flüssigkeitsmangel im Gewebe (Interstitium) kommen kann. Deshalb ist meist zusätzlich die Gabe einer Vollelektrolytlösung nötig.
Anwendung als Volumenersatzmittel HES gehörte viele Jahre zur Grundausstattung eines jeden Rettungswagens. Die Wahl der Infusionslösung beim akuten Notfallereignis – ob kristalloide, kolloidale oder hypertone NaCl-Lösungen – wurde jedoch bereits länger kontrovers diskutiert. Seit 2013 ist die Anwendung von HES nur noch bei akuter, nicht anders zu behandelnder Blutung erlaubt. Für andere Indikationen ist es nicht mehr zugelassen.
Die Gabe erfolgt seitdem nur noch in begründeten Einzelfällen. Zusätzlich zu HES muss bei einem Mangel an interstitieller Flüssigkeit auch eine Vollelektrolytlösung (früher etwa Ringerlösung, heutzutage mit Acetat) gegeben werden, um den gesamten Flüssigkeitsmangel auszugleichen. Zwar benötigt man mit Kristalloiden für einen Volumenersatz eine größere Menge von Kolloid-Infusionen, wie z. B. HES, jedoch können damit deren unerwünschte Wirkungen vermieden werden. So wird die Anwendung von HES-Infusionen bei Verbrennungspatienten in den ersten 24 Stunden kritisch beurteilt und die alleinige Infusion von Ringer-Laktat oder einer Elektrolytlösung favorisiert, denn die kolloidale HES-Lösung kann durch Ablagerungen im Interstitium das Verbrennungsödem verstärken.
Unerwünschte Wirkungen und Anwendungsbeschränkungen Nach Gabe von HES kann nach einigen Tagen ein Juckreiz der Haut (Pruritus) auftreten. Bedingt wird dieser vermutlich durch eine Anreicherung von HES in der Haut. Sie ist häufig sehr schwer zu behandeln und kann mehrere Monate andauern.K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, K. Starke (Hrsg.): Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 9. Auflage. Elsevier, München 2005, ISBN 3-437-42521-8, S. 489.
Eine alleinige Gabe von größeren Mengen HES ohne zusätzliche andere Flüssigkeit könnte zu einer erhöhten Konzentration in den Nierenkanälchen und durch die Osmose zum Nierenschaden führen. Deswegen muss HES immer mit ausreichend kristalloiden Infusionen kombiniert werden.H. Köhler: Einfluss der Nierenfunktion auf die Elimination und Wirkung von kolloidalen Plasma-Ersatzmitteln. In: Fortschritte der Medizin, Band 97, 1979, S. 1809–1813. Das erhöhte Risiko für ein Nierenversagen und auch letale Folgen der Nierenschädigung wurden 2013 in zwei weiteren großen Studien bestätigt.R. Zarychanski, A. M. Abou-Setta, A. F. Turgeon u. a.: Association of Hydroxyethyl Starch Administration With Mortality and Acute Kidney Injury in Critically Ill Patients Requiring Volume Resuscitation: A Systematic Review and Meta-analysis. In: JAMA, 309, 2013, S. 678–688; doi:10.1001/jama.2013.430N. Haase, A. Perner, L. I. Hennings, M. Siegemund, B. Lauridsen, M. Wetterslev, J. Wetterslev: Hydroxyethyl starch 130/0.38-0.45 versus crystalloid or albumin in patients with sepsis: systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. In: BMJ, 346, 2013, S. 346; doi:10.1136/bmj.f839
Zu der Wirksamkeit und den Indikationen von HES in der Sepsis wurde 2008 die VISEP-Studie erstellt.K. Reinhart u. a.: Studienprotokoll der VISEP-Studie – Entgegnung der SepNet-Studiengruppe. In: Der Anaesthesist, 57, 2008, S. 723–728, doi:10.1007/s00101-008-1391-1. ( Die Aussagen dieser Studie beziehen sich jedoch auf HES-Varianten der zweiten Generation (200, 0.4). Zum Einsatz moderner, niedermolekularer HES-Lösungen empfahl die DGAI damals vorsorglich, den Einsatz von HES in jedem Einzelfall kritisch abzuwägen und auf Patienten mit akut vitalbedrohlichen, anderweitig nicht beherrschbaren Blut- und Volumenverlusten zu beschränken.
In einer Studie des dänischen Rigshospitalet in Kopenhagen im Jahr 2012, unter der Leitung von Andres Perner mit dem HES-Produkt der Firma B. Braun hatten Perner und ein Team skandinavischer Forscher Nutzen und Risiko des künstlichen Blutplasmas Hydroxyethylstärke (HES) in der Behandlung einer schweren Blutvergiftung untersucht. Die Studie ergab, dass Patienten mit einer Sepsis, bei denen ein Teil des Flüssigkeitsverlusts durch HES-Infusionen ausgeglichen wird, ein höheres Sterberisiko hatten als jene, die eine isotonische Lösung erhielten. Auch kam es bei HES-Patienten häufiger zu Nierenschäden und schweren Blutungen.Anders Perner u. a.: Hydroxyethyl Starch 130/0.42 versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsis. In: N Engl J Med., 367, 2012, S. 124–134; doi:10.1056/NEJMoa1204242 Der HES-Hersteller Fresenius Kabi wurde für seine aggressive Vorgehensweise gegen die missverständliche Nennung seines Produktnamens in der Studie unter Einsatz juristischer Mittel nach Veröffentlichung der Studienergebnisse kritisiert.Nicola Kuhrt: Umstrittenes Notfallmittel: Pharmakonzern bedrängt kritische Forscher. In: Spiegel Online, 27. Juli 2012. Die Presse berichtete 2012, dass auch schon einer früheren Cochrane-Studie zufolge es keine Hinweise gebe, dass Substanzen wie HES das Sterberisiko von Patienten nach Trauma, Operation oder schweren Verbrennungen verringerten. Zudem wurde bekannt, dass mehrere Ergebnisse aus Studien zu HES gefälscht worden waren.Kai Kupferschmidt: Notfallmedizin: Tod am Tropf. Zeit Online, 23. Oktober 2012. Der deutsche Anästhesiologe Joachim Boldt hatte rund 70 Fachartikel über Hydroxyethylstärke veröffentlicht, meist mit positiver Bewertung des Medikaments. Dies entspricht 0,68 % der Gesamtliteratur zu HES.Muss der klinische Einsatz moderner Hydroxyethylstärke-Lösungen gegenwärtig neu bewertet werden? Stellungnahme des Präsidiums der DGAI vom 21. Februar 2011. In: Anästh Intensivmed., 52, 2011, S. 173; . Die Herausgeber von 16 internationalen Fachzeitschriften zogen zahlreiche Veröffentlichungen Boldts zurück, nachdem eine Analyse der Landesärztekammer Rheinland-Pfalz ergeben hatte, dass bei 89 von insgesamt 102 Studien keine Genehmigung der Ethikkommissionen nachweisbar war.Stellungnahme der Herausgeber. (PDF; 139 kB) bjaint. (siehe auch: Betrug und Fälschung in der Wissenschaft)
USA Die US-amerikanische Food and Drug Administration gab am 24. Juni 2013 eine Black-Box-Warnung für HES heraus, in der vor dem Einsatz von HES bei kritischen Erkrankungen, wie Sepsis, Nierenfunktions- und Gerinnungsstörungen, sowie auf Intensivstationen gewarnt wird, da es zu Störungen der Nierenfunktion und zu starken Blutungen kommen kann. Im Februar 2017 forderte die Public Citizen.org, eine US-amerikanische Verbraucherschutzorganisation, im Rahmen einer "Citizen Petition" an die FDA und EMA erneut ein Verbot von HES.Public Citizen Petitions FDA to Pull Some IV Solutions. vom 8. Februar 2017FDA Safety Communication: Boxed Warning on increased mortality and severe renal injury, and additional warning on risk of bleeding, for use of hydroxyethyl starch solutions in some settings. Food and Drug Administration, 24. Juni 2013. Im Juli 2021 wurde die Verwendung weiter eingeschränkt.Labeling Changes on mortality, kidney injury, and excess bleeding with hydroxyethyl starch products. Food and Drug Administration, 7. Juli 2021.
EU-Risikobewertungsverfahren Der Pharmakovigilanzausschuss (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency) empfahl nach einem Risikobewertungsverfahren im Juni 2013 das Aussetzen der Marktzulassung für Produkte, die Hydroxyethylstärke enthalten,PRAC recommends suspending marketing authorisations for infusion solutions containing hydroxyethyl-starch. Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency), 14. Juni 2013; Pressemitteilung. ema.europa.eu (PDF; 71 kB). dem die britische Medicines and Healthcare products Regulatory Agency wenige Tage später folgte. Pressemitteilung der Medicines and Healthcare products Regulatory Agency vom 27. Juni 2013. Das deutsche Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hingegen empfahl, bis zum offiziellen Abschluss des Verfahrens „von der Anwendung hydroxyethylstärkehaltiger Infusionslösungen abzusehen“. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), 24. Juni 2013.
Im Oktober 2013 folgte in einem getrennten Verfahren eine weitere Empfehlung des PRAC: HES sollte nicht mehr angewendet werden bei Patienten mit einer Sepsis, Patienten mit Verbrennungen und kritisch kranken Patienten.EMA: Hydroxyethyl-starch solutions (HES) should no longer be used in patients with sepsis or burn injuries or in critically ill patients – CMDh endorses PRAC recommendations. EMA MitteilungHes: EU-Behörde beschränkt Einsatz von umstrittenem Blutersatz. In: Spiegel Online. 11. Oktober 2013.